Hepatology丨孙超主任团队解读：衰弱患者的肝移植后死亡风险和医疗服务资源利用率更高

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第二十期，孙超主任团队对发表于Hepatology的一项研究进行分享，以启迪临床。

研究背景

肝硬化患者经常出现门静脉高压相关的并发症，包括腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血等，肝移植是目前公认最有效的长期治疗方法。此外，肝硬化也会导致隐匿但同样致命的肝外并发症，如肌肉含量减少和身体机能下降——在肝脏病领域称为“衰弱”。在接受肝移植后，典型肝硬化症状（腹水、黄疸）会很快恢复，但这些肝外症状则需要数月才能逆转，所以一旦发生将对移植后短期及长期结局产生不良影响。在肝移植中，临床医生察觉到约有1/10的候选者由于衰弱严重不能耐受移植过程，意味着这部分患者在移植术后，因为病情过于严重无法生存或难以康复。但很少有数据表明衰弱对移植后结局的实际影响。因此，没有一个客观标准来界定哪部分人群因为过于“衰弱”而不适合进行移植。所以我们需要对移植前衰弱如何影响移植后结局有更加准确的理解，以期促进这一概念在肝移植临床决策中的广泛应用。本研究的目的是在一个多中心肝移植受者队列中评估移植前衰弱和移植后结局之间的联系。该研究还探讨了移植前衰弱和移植后短期医疗服务资源利用率之间的关系，考虑到既往报道非移植手术人群中衰弱和不良结局之间的关联，研究者认为衰弱与接受肝移植患者不良结局和医疗服务资源利用率有关。

研究方法

1. 研究纳入了美国8个医学中心的1166例接受移植的肝硬化患者。

2. 所有患者进行以下3个评估：①手握力；②“坐-立”计时测试；③平衡能力。

3. 根据上述三种测试计算肝脏衰弱指数（LFI），并通过性别进行调整。

4. 结局：①主要结局：移植后死亡；②次要结局：移植后住院时间、移植后ICU住院时间、移植后90天内入住医疗机构的时间以及非家庭式出院。

5. 纳排标准：①患有肝硬化并在参与中心明确列为肝移植候选者；②定期在门诊进行评估；③终末期肝病模型（MELD）评分≥12；④排除了在研究筛选时患有严重认知功能障碍的患者和不懂英语、西班牙语或汉语的患者。

研究结果

1. 患者的基线特征

本研究共纳入1166例肝移植受者，中位年龄60岁，43%的患者合并肝细胞癌。实验室指标报告中位MELD-Na评分在初始评估时为18分，行肝移植时为22分，37%的患者合并腹水、54%合并肝性脑病，中位LFI为3.87分，也就是说21%的患者合并衰弱状态。衰弱组患者具有更高的MELD-Na评分、更低的白蛋白水平、出现腹水和肝性脑病的比例更高。

2. 移植前衰弱和移植后死亡率之间的关系

本研究对患者进行了最长5年的随访，中位随访时间为36个月。随访结束时，110例（9%）患者死亡，其中衰弱患者33/250（13%），非衰弱患者77/916（8%）。衰弱组（8/248，3.2%）和非衰弱组（16/901，1.8%）移植住院期间的死亡率差异无统计学意义（p=0.16）。但是，衰弱组和非衰弱组的总体生存率显著不同（p=0.02）。衰弱组相较非衰弱组的生存率更低——1年：94% vs 97%，3年：89% vs 92%，5年：84% vs 90%。

在单因素COX回归分析中，移植前衰弱患者的术后死亡风险增加了62%（HR：1.62；95% CI：1.08-2.44；p=0.02）；其他单因素变量中p<0.1的有合并糖尿病、冠心病、BMI、肝细胞癌、循环死亡供体和供体年龄。在最终的多变量模型中，校正BMI、肝细胞癌、循环死亡供体和供体年龄后，移植前衰弱仍然与术后死亡率显著相关（HR：2.13；95% CI：1.39-3.26；p<0.001）。由于本研究收集了多个医疗中心的数据，为了控制潜在的中心效应，在所有8个机构进行了中心分层的敏感性分析，同时在主要多变量分析中调整了混杂因素：将移植前最后一次衰弱测量值替换为基线衰弱测量值（在移植前的中位时间为6.9个月）。结果提示基线衰弱仍然与移植后死亡率显著相关（HR：2.19；95% CI：1.41-3.42；p<0.001)。同样，基线衰弱和基线衰弱评估开始时间之间的相互作用无统计学差异（p=0.62）。在以肝细胞癌分层的多变量模型的敏感性分析中，衰弱仍然与移植后死亡率显著相关（HR：2.15；95% CI：1.40-3.30；p<0.001)。

3. 衰弱患者医疗服务资源利用率高于非衰弱患者

移植后住院时间、移植后ICU住院时间、移植后90天内入住医疗机构的时间和非家庭式出院的患者比例均在衰弱组中明显高于非衰弱组。进一步对MELD-Na和循环死亡供体进行logistic回归校正后发现，移植前衰弱与移植后住院时间增加（OR：2.00；95% CI：1.47-2.73），ICU住院时间增加（OR：1.56；95% CI：1.12-2.14)，移植后90天内入住医疗机构的时间增加（OR：1.72；95% CI：1.25-2.37）以及非家庭式出院风险增加有关（OR：2.50；95% CI：1.58-3.97)。

研究结论

综上所述，尽管总体肝移植后存活率近年来取得了长足进步，但与非衰弱患者相比，衰弱患者的术后死亡风险和医疗服务资源利用率更高。这些发现为靶向治疗肝移植前衰弱，进而改善各种术后不良结局，同时谋求愈加有效利用有限的医疗资源奠定了基础。

主编点评

孙超主任✦

衰弱作为新近提出的一种临床综合征，最早来源于老年医学，是指由于多系统器官生理功能储备下降，导致机体对外界应激易感性增加。考虑到潜在的病生理机制，针对不同晚期/终末期肝脏疾病的研究巧妙“借用”同时有机结合了这一概念，用来评估和衡量肝硬化相关并发症以及肝外合并症对不良预后的影响。衰弱诊断的引入，弥补了既往单纯依靠实验室指标或者并发症来对肝脏疾病严重程度进行评价所造成的缺憾，提升了预测能力。一般来讲，在肝病领域衰弱可以划分为主要依据自评量表评估的多维衰弱和基于躯体功能表现的躯体衰弱，相应的，我们团队和美国Lai等学者分别提出了衰弱指数（Frailty Index）和肝脏衰弱指数（Liver Frailty Index, LFI），这两种工具都显示出了对长期预后良好的预测价值。但是，目前仍然缺少移植前衰弱如何影响术后结局的大样本前瞻性研究。

本期分享的文章有以下亮点：

1. 本研究时间跨度为7年，前瞻性收集了全美8个移植中心共1166例肝移植受者（FrAILT队列）的数据，中位随访时间36个月，样本量大且具有代表性。

2. 为了保证呈现结果的稳健性，研究者进行了多种统计学处理，例如检验了衰弱与其他临床指标的交互作用、进行了按照中心分层的敏感性分析、依据是否罹患肝细胞癌分别开展多变量Cox回归、同时将移植前最后一次衰弱测量值替换为基线衰弱测量值来控制多变量分析中的混杂因素。

3. 除了主要结局移植后死亡，研究者还关注了肝移植患者术前衰弱与卫生经济学指标如医疗服务资源利用率的关系。

展望：

本研究使用的LFI需要包括针对握力、“坐-立”计时测试和平衡能力的三项测量指标，对受试者的主动参与能力和身体素质有一定要求，因此在急症和处于严重失代偿期肝硬化患者中的适用性有待进一步探索。此外，本研究阐明的衰弱状态与肝移植术后一组不良结局的关系，也提醒移植专科医师和罹患衰弱的这部分肝移植受者，及时寻求其他可能获益的临床决策：活体肝移植、接受高风险肝源或者通过营养治疗、体育锻炼预防/延缓衰弱进展。

本文作者简介

冯宏娟

天津市第三中心医院临床营养科医师，医学硕士，在Clinical Nutrition以及Therapeutic Advances in Chronic Disease等SCI期刊上以第一/共同第一作者身份发表SCI论文4篇，单篇最高影响因子7.64。研究方向为营养与慢性疾病预后，目前关注慢性肝病与衰弱、肌肉减少症和营养不良之间的关系。

专家简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，Gene Expression编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近60篇，他引720余次，h指数16，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

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