全球新药进展早知道3.15

药物研发进展

1.GSK美泊利珠单抗新适应症在华申报上市，治疗嗜酸性粒细胞性哮喘

3月14日，GSK宣布美泊利珠单抗在华申报新适应症，用于治疗嗜酸性粒细胞性重度哮喘（SEA）。在中国III期研究（n=300）中，美泊利珠单抗可显著降低患者的哮喘发作频率。在II期DREAM研究中，75mg、250mg、750mg美泊利珠单抗均可降低患者的哮喘发作频率。在III期MENSA研究中，美泊利珠单抗（100mg，每月1次，皮下注射）可将患者的哮喘发作频率降低53%（0.83 vs1.74，P<0.001）。这也是首款在国内申报该适应症的药物。

美泊利珠单抗是GSK开发一种靶向IL-5的单克隆抗体，于2015年11月首次在美国获批上市，用于作为12岁及以上SEA患者的附加维持治疗方案。目前，美泊利珠单抗已在全球获批项适应症：1）SEA；2）支气管哮喘；3）慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉；4）慢性嗜酸粒细胞白血病/嗜酸性粒细胞增多综合征；5）变应性肉芽肿性血管炎。据估计，中国有4600万成年哮喘患者，其中6%为重度哮喘。SEA患者出现需要住院治疗的恶化或经历可能致命的哮喘发作的风险更高。

2. Rett综合征新药DAYBUE获批上市

日前，Acadia Pharmaceuticals 宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）用于治疗两岁及以上的成人和儿童Rett综合征。这也意味着，DAYBUE成为了第一个也是唯一一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。Rett综合征，是一种罕见的进行性神经发育障碍，会导致严重的智力残疾，运动能力丧失和自闭症样症状，目前还没有治愈方法。

Rett综合征是由位于X染色体上的MECP2基因的功能丧失突变引起的，因此，通常只有女孩患此疾病（男性患者通常在出生后不久夭折）。DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽），是类胰岛素生长因子I（IGF-1）的氨基末端三肽的一种新型合成类似物，旨在通过潜在减少神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。它被认为可以刺激突触成熟，克服Rett综合征病理生理学特征的突触和神经元不成熟。DAYBUE已被证明可以抑制炎症细胞因子的产生，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，并增加可与IGF-1受体结合的可用IGF-1的数量。

3.一线胃癌III期入组完成，国内双抗领头羊康方生物冲刺大适应症

3月14日，康方生物宣布，公司自主研发的全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点双特异性抗体新药开坦尼（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利单抗注射液）联合化疗一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的关键性III期注册临床研究已完成受试者入组。

开坦尼是康方生物自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，已于2022年6月29日获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，并已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）宫颈癌诊疗指南（2022）》作为复发或转移性宫颈癌二线免疫治疗首位推荐方案。相关临床研究数据显示，卡度尼利与PD-1单抗联合CTLA-4单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。卡度尼利可用于治疗宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、食管鳞癌等多种恶性肿瘤。

4.安斯泰来宣布恩扎卢胺中国III期研究达主要终点

3月14日，安斯泰来宣布，在中国III期研究ARCHES中，与安慰剂联合雄激素剥夺疗法（ADT）相比，恩扎卢胺联合ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌男性患者取得了积极结果，研究达到了主要终点。根据安斯泰来新闻稿，中国ARCHES研究数据将被提交至中国国家药品监管管理局（NMPA），支持后续的监管申报。恩扎卢胺是一种雄激素受体信号抑制剂，它不但能够阻断雄激素与受体的结合，还能够抑制受体向细胞核内转移，以及雄激素受体与DNA的结合。因此它不仅仅是雄激素受体的拮抗剂，对雄激素信号通路也有抑制作用。在中国，恩扎卢胺此前已获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。

本次公布的中国ARCHES研究是由安斯泰来发起的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在中国大陆30个研究中心共入组180名中国转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。试验数据显示，该项研究达到了主要终点，证实了至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（TTPP）具有显著统计学改善，此外，该项研究还达到了关键次要终点，表明恩扎卢胺联合ADT疗法明显降低了影像学无进展生存期（rPFS）的风险，并且与安慰剂联合ADT相比，至PSA不可测水平患者比率增加。

5.第一三共/阿斯利康TROP2- ADC药物DS-1062a又一项临床申请受理

3月14日，据CDE官网显示，第一三共/阿斯利康TROP2- ADC药物DS-1062a又一项临床申请获得受理。DS-1062a（德达博妥单抗/Dato-DXd）是一种以滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）为靶点的抗体-药物偶联药物（ADC），也是第一三共重点推进的三大领先 ADC 项目之一。2020年7月，阿斯利康以70亿美元与第一三共达成第二次合作（第一次合作产品为DS-8201），共同开发和商业化DS-1062a。

TROP2也被称为是HER2后的ADC新战场。TROP2是一种癌相关抗原。研究发现，TROP-2可通过几条信号通路调节癌症的生长、侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中发挥作用。尤其在作为抗体-药物结合物（ADC）或免疫治疗靶点时，在针对晚期三阴性乳腺癌、非小细胞癌以及尿路上皮癌等多种肿瘤中都显示出强大的广泛抗癌活性，被认为是泛癌治疗的潜力靶点。DS-1062a在非小细胞肺癌领域即将拿到III期临床结果。如果结果积极，DS-1062a有望尽快提交上市申报，成为全球第二款Trop2- ADC，同时也是第一款治疗非小细胞肺癌的Trop2- ADC。

6.众生睿创长效GLP-1类新药获批临床

3月14日，众生药业发布公告称，其控股子公司众生睿创研发的1类新药RAY1225注射液临床试验申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，拟开发治疗2型糖尿病、超重或肥胖。RAY1225注射液是一款创新结构多肽药物，属于长效GLP-1类药物，具有胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动活性。

公开资料显示，GLP-1类药物通过激活GLP-1受体实现对人体代谢的调控，是近年来受到普遍关注的一类代谢性疾病治疗药物，具有疗效好、不良反应发生率低、体重控制良好等多重优势，可用于降糖、减肥等治疗领域，并在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默病、心衰等多个疾病领域展示出潜力。GLP-1/GIP受体双激动剂在GLP-1受体激动活性的基础上，增加了对GIP受体的激动，显示出协同增效的结果，在保持高效降糖的基础上，能够有效降低不良反应发生率，并展示出比GLP-1单激动剂更优的减重效果。

7.德琪医药首款ADC获批临床

3月14日，德琪医药宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准Claudin 18.2靶向ADC药物ATG-022用于治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床试验（CLINCH研究）。ATG-022是一款作用于紧密连接蛋白18.2（Claudin 18.2）的抗体偶联药物（ADC），也是德琪医药管线中首款进入临床的ADC。紧密连接蛋白是在细胞间形成紧密连接的粘附分子，它可形成调节细胞渗透性的屏障。肿瘤细胞中的细胞极性变化可在细胞表面产生紧密连接蛋白表达。在胃癌、食道癌和胰腺癌在内的多种原发性肿瘤都常见Claudin 18.2的过度表达。

基于病人来源胃癌异种移植模型的临床前数据显示，ATG-022对于Claudin 18.2具有低纳摩尔级别的亲和力以及强效的体外和体内抗肿瘤活性。这就意味着ATG-022有望为具有不同Claudin 18.2表达水平的胃癌患者带来临床获益。此外，ATG-022还在药物非临床研究质量管理规范毒理研究中显示了良好的安全性。德琪医药首席科学家单波博士表示：“ATG-022是一款由德琪医药自主研发且具有“同类最佳”潜力的、可靶向作用于Claudin 18.2并具有高亲和力的抗体偶联药物。近期业界发表的相关研究已证实，Claudin 18.2是一个非常重要的肿瘤治疗靶点。“

8.诺和诺德开发司美格鲁肽复方制剂，拟治疗NASH

3月13日，诺和诺德在clinicaltrials.gov网站上登记了一项I期临床试验，旨在评估NNC0194-0499/司美格鲁肽复方制剂在健康受试者中的药代动力学。该研究计划纳入48名受试者，共包括三个队列。诺和诺德正在开发NNC0194-0499和司美格鲁肽的复方制剂，用于治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）。其中NNC0194-0499是诺和诺德开发的一种成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，拟用于治疗NASH和肥胖。FGF21是FGF19亚家族成员之一，主要在肝脏表达，可调控糖脂平衡等物质代谢。目前全球共13款FGF21药物进入临床研究阶段，其中包括NNC0194-0499在内共6款处于II期临床阶段。

9.丹诺医药多靶点偶联分子在美国获批临床

3月13日，丹诺医药宣布，其在研多靶点偶联分子瑞法舒坦唑（TNP-2198）治疗幽门螺杆菌感染的新药临床试验申请获得美国FDA批准。丹诺医药表示，将在前期临床试验的基础上，在美国开展临床试验。瑞法舒坦唑是由丹诺医药发现并开发的一个专门针对厌氧菌和微需氧菌（包括幽门螺杆菌）感染设计开发的多靶点偶联分子。它由利福霉素和硝基咪唑两个药效团通过稳定的共价键形成，通过抑制细菌RNA聚合酶和硝基还原酶激活的协同作用产生杀菌活性，具有克服耐药和耐药频率低的特点。研究显示，瑞法舒坦唑对微需氧菌和厌氧菌具有较好的协同作用，明显优于母体抗生素的组合，并对临床常见的耐药、耐多药菌株具有杀菌活性。2期临床试验疗效数据表明，瑞法舒坦唑联合阿莫西林和雷贝拉唑三联方案，每天2次，连续14天治疗，对幽门螺杆菌感染具有良好的治疗效果，治疗后4~6周的根除率达到95%。

行业资讯

1. 430亿美元！辉瑞收购Seagen

3月13日，辉瑞公司发文称，公司拟以430亿美元收购ADC药物（抗体偶联药物）行业龙头Seagen。目前，两家公司董事会一致通过了此项交易。但交易完成还需包括Seagen股东的批准和监管批准，两家公司预计将在2023年底或2024年初完成相关交易。

Seagen是一家美国生物技术公司，专注于开发和商业化基于单克隆抗体的创新疗法来治疗癌症。成立于1997年，总部位于西雅图郊区华盛顿州博塞尔。公司于 2001 年 3 月完成首次公开募股，并在纳斯达克股票市场上市，股票代码为 SGEN。自成立以来，Seagen 凭借开创性的专有技术在 ADC 技术领域确立了领导地位，这些技术有望在 2023 年及以后实现显着增长。Seagen 现有四种已批准的药物，它们在实体瘤和血液系统恶性肿瘤的各自适应症中处于一流或一流水平，包括三种ADC：ADCETRIS  （brentuximab vedotin）、PADCEV （enfortumab vedotin）和 TIVDAK （tisotumab vedotin）。Seagen 还准备扩大其治疗方法的影响，其广泛而深入的管道包括 11 个新分子实体，其中许多具有治疗大量患者群体的潜力，并且都拥有全球商业权利。

2. GSK 14.6 亿美元引进 HER2 ADC，因死亡事件临床暂停

3 月 13 日，Mersana Therapeutics 宣布 XMT-2056 I 期临床试验暂停。Mersana 表示目前已向 FDA 报告 I 期临床出现与 XMT-2056 治疗相关的 5 级（致命）严重不良事件（SAE），并自愿暂停了该项临床试验。SAE 发生在第二例患者中，具体原因仍在调查中。XMT-2056 是一种 STING 拮抗剂 ADC，可以通过 STING 信号激活先天免疫系统。在临床前模型中，XMT-2056 作为单一疗法在 HER2 高、低表达模型中均表现出强大的抗肿瘤活性，且与多种已获批准的药物（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、PD-1 抗体、德喜曲妥珠单抗）联合治疗时，抗肿瘤活性有所提高。

此外，临床前数据还表明，XMT-2056 有可能通过免疫记忆来延长抗肿瘤活性。去年 8 月，Mersana Therapeutics 与 GSK 就 XMT-2056（靶向 HER2 新表位的免疫合成 ADC）的合作开发和商业化达成协议。根据协议条款，Mersana 将获得 1 亿美元的前期选择权购买费。GSK 享有 XMT-2056 的独家全球许可选择权。如果GSK 行使其选择权，Mersana 也有资格获得最高达 13.6 亿美元的期权行使付款以及开发、监管和商业里程碑付款。

情报来源：智慧芽新药情报库

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