【醉仁心胸】利多卡因去阿片平衡麻醉降低体外循环心脏手术的术后并发症：一项倾向匹配队列研究

编译：蓝海珍等     

审校：董榕  

上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区麻醉科

阿片类药物有强大的镇痛作用，广泛应用于临床麻醉及急慢性疼痛治疗中。然而，由于其不良反应及滥用、成瘾等问题，引起了国内外麻醉医师的关注。近年来许多学者积极探索去阿片平衡麻醉。近期在《ANESTHESIA & ANALGESIA》杂志上预发表了一篇大型的倾向匹配队列研究，探讨了利多卡因去阿片平衡麻醉对体外循环心脏手术术后并发症的影响。                      

心脏手术是一类非常特殊的重大手术，可能会导致围手术期呼吸和循环的不稳定，关于麻醉策略的研究很难显示其对结果的影响。评估心脏手术去阿片平衡麻醉效果的大型研究仍然缺乏，其中两个重要问题仍未得到解答。第一，在体外循环（CPB）心脏手术中持续输注利多卡因是否安全？第二，在心脏手术期间避免使用阿片类药物是否会带来更好的临床预后？需要更多的数据来阐明这些重要问题。                      

因此，本研究的主要目的是评估利多卡因去阿片平衡麻醉与标准的舒芬太尼平衡麻醉对体外循环心脏手术术后复合并发症（即术后呼吸衰竭和意识混乱）的影响。次要研究目的是评估术后急性肾损伤和死亡的发生率，以及重症监护室（ICU）和住院时间（LOS）。                      

方法                        

研究设计与伦理                        

本研究于患者在clinicaltrials.gov进行回顾性登记之前登记（NCT05136794）。这是一项回顾性，观察性，倾向评分匹配的单中心研究，研究对象为2019-2021年期间在法国一家三级医院接受手术的患者。该研究方案得到了法国麻醉与危重症护理学会（SFAR）机构审查委员会（CERAR，IRB 00010254-2021-199）的批准，并且免除了具体纳入同意的要求。然而，在该大学医院住院期间，患者或其家属提供了书面知情同意书，可以使用其匿名数据进行研究和发表。

患者

主要入选标准如下：患者年龄≥18岁，行体外循环下的心脏手术：冠状动脉旁路移植术（CABG），瓣膜疾病（主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣和肺动脉瓣）相关的手术，联合手术，升主动脉疾病等。不包含非体外心脏手术。排除标准包括左心室辅助装置、心脏移植、同时使用舒芬太尼和利多卡因以及数据不完整。                      

手术管理 

根据国际指南管理术前药物的维持和停用。所有患者的麻醉、体外循环程序和术后管理都是标准化的。麻醉类型的选择取决于麻醉医师，与外科医生和灌注医生的偏好无关。该机构自2017年开始进行去阿片平衡麻醉。由于几种去阿片麻醉方案的实践，该机构于2019年推出了去阿片平衡麻醉的标准化机构方案。该方案包括氯胺酮、地塞米松和利多卡因。     

诱导期间，无论全麻方案如何，所有患者均静脉注射氯胺酮(0.3-0.5 mg/kg)和地塞米松(0.1 mg/kg)。在阿片类平衡麻醉组，麻醉诱导和维持使用舒芬太尼，效应室浓度为0.3-0.5 ng/mL。舒芬太尼采用GEPTS靶控输注模型持续给药。利多卡因剂量为：诱导时静脉泵注1.5 mg/kg，持续10min，然后以1.5 mg/kg/h持续输注。两组麻醉诱导均采用异丙酚0.4-2 mg/kg。麻醉维持采用Schnider模型靶控输注异丙酚(起始效应室浓度为2-4ug/ml)，镇静深度根据双频指数进行滴定，目标值维持在40至60之间。两组均给予顺式阿曲库铵(0.15 mg/kg)进行气管插管。舒芬太尼和利多卡因在手术结束时停用。  

高血压时（动脉收缩压＞140mmHg），若心动过速(心率＞80次/分)则使用艾司洛尔治疗，若心率＜80次/分则使用乌拉地尔/尼卡地平治疗。所有患者均在手术开始前行局部镇痛，分别采用超声引导下前锯肌平面阻滞(胸廓切开术)或胸骨旁阻滞(胸骨切开行冠脉搭桥手术)或胸横肌平面阻滞(胸骨切开的所有其他适应征)，局麻药为0.125mg/mL的左旋布比卡因或2mg/mL的罗哌卡因0.5mL/kg。

CPB前后及ICU期间采用保护性肺通气策略(潮气量6-8mL/kg（理想体重），呼气末正压5-14 cmH2O，肺复张策略)，调整吸入氧浓度，维持氧饱和度在95%-99%之间，CPB期间不进行肺通气。

ICU管理

手术结束时，所有患者用异丙酚镇静，维持机械通气，直到血流动力学稳定，体温恢复正常，失血量＜1mL/kg/h。所有患者都由一个专门的团队管理，其中包括一名接受过心脏术后监护培训的心脏病专家。循环支持遵循机构指导方案，以达到预定的目标:平均动脉压＞65 mm Hg，心脏指数＞2.2L/min/m2，尿量＞0.5 mL /kg/ h。标准化镇痛方案包括扑热息痛、吗啡和必要时的补救镇痛。补救镇痛包括使用酮洛芬、曲马多和/或奈福泮。在ICU中每隔4小时使用视觉模拟评分评估疼痛。持续监测心电图、脉搏血氧饱和度和中心静脉压。定期的血液测试包括在进入ICU时测量动脉/静脉血气，然后根据主治医生的要求每天测量几次。                      

所有数据都连续记录在机构数据库中。记录以下变量：年龄、性别、体重、身高、个人病史、ASA分级、EuroSCORE II、心脏手术类型、术前左室射血分数、体外循环时间、主动脉阻断时间、术中是否需要输血、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、肌酐值、拔管时间(小时)、在ICU或住院期间是否发生并发症以及住院时间。所有数据都是从机构数据库中匿名提取。                      

研究终点

主要终点是阿片类药物相关的复合术后并发症(任何或无)。复合并发症项目的选择是基于已知的阿片类药物在围术期的副作用，以及先前关于这一主题的一项随机研究。这些复合术后并发症包括：(1)术后需要无创机械通气或高流量鼻氧疗，和/或(2)术后机械通气超过24小时，和/或(3)需要重新插管，和/或(4)术后诊断为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，和/或(5)术后诊断为意识障碍。                      

次要终点包括急性肾损伤、卒中、肺炎、院内死亡、ICU和住院时间（LOS）。 

并发症的定义

采用欧洲麻醉协会建立的术后结果的标准定义。急性呼吸窘迫综合征的定义为PaO2/FiO2≤300mmHg，胸片上有双侧浸润性病变，且无液体超负荷。肺炎的定义是对以下一种或多种情况的疑似感染者使用抗生素：新的或改变的痰液、新的或改变的肺部阴影、发热和白细胞计数＞12×109/L。急性肾功能衰竭根据肾脏疾病:改善整体预后(KDIGO)标准进行定义。意识障碍评估采ICU-CAM量表。并发症记录于ICU和住院期间的病历中。                      

统计分析

使用直方图和QQ图对正态性进行直观评估。定量数据以中位数(四分位数间距)表示，定性数据以频率和百分比表示。   

采用倾向评分匹配来分析利多卡因在心脏手术期间的使用效果。根据推荐进行倾向性匹配。倾向匹配采用最近邻算法，1：1匹配，卡尺距离为＜0.2的logit倾向评分标准差，以减少两组间潜在混杂因素的影响。选择并纳入12个协变量：ASA评分、EuroSCORE II、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺动脉高压、他汀类药物、手术次数、瓣膜手术、联合手术、CABG手术、升主动脉手术和急诊手术。

在匹配的队列中，使用McNemar检验对两组治疗的主要终点进行比较。采用logistic回归评价治疗效果。次要终点的比较采用McNemar检验或Wilcoxon符号检验。所有分析均使用R软件3.4.4版(R Foundation for Statistical Computing)进行。使用“MatchIt”包进行倾向得分匹配。由于检验了多个结果，因此使用Bonferroni校正统计学显著性阈值，并将其设置为P ＜0.008(0.05除以6，评估结果数)。

本研究包括了1772例患者，其中加权样本772例接受了去阿片平衡麻醉。要检测去阿片麻醉与阿片类药物麻醉在任何术后并发症的主要复合结局上的优势比为0.7或更强，在0.05显著性水平上有85%的检验效能，同时假设对照组结局比例为0.35，样本量需要1302例(每组651例)。目前的样本量已经足够。

结果

在研究期间筛选的患者中，1772人符合纳入标准，1544人最终进行匹配和分析(每组772人)。配对后，干预组和对照组在人口统计学特征或心脏手术类型上没有显著差异(表1)。研究人群的整体中位年龄为69岁(62-75岁)，主要为男性(n=1175；76%)，EuroSCORE II的中位数为2.2(1.2-4.5)。最常见的手术是瓣膜手术(主动脉和/或二尖瓣)、冠状动脉搭桥术或联合手术(表1)。手术和麻醉数据如表2所示。

主要终点

利多卡因去阿片平衡麻醉组有186例(24.1%)患者出现复合并发症，而舒芬太尼平衡麻醉组有236例(30.5%)(表3;图)。利多卡因去阿片平衡麻醉与较低的术后复合并发症相关，OR=0.72 (95% CI, 0.58-0.92;P =0.027)。

次要终点

急性肾损伤(177例vs 178例，P = 1)、肺炎(59例vs 42例，P =0.104)和死亡(34例vs 34例，P = 1)在两组间无差异(表3)。去阿片平衡麻醉组ICU住院时间较短(2[1-3]天vs 3[1-4]天，P = 0.001)，但整体住院时间无显著差异(8天[7-12]vs 9天[7-12];P = 0.790)。

结论

本研究发现，在体外循环心脏手术患者中，利多卡因去阿片平衡麻醉可以减少术后复合并发症，包括呼吸衰竭和意识混乱。其他术后并发症在去阿片平衡麻醉与阿片类平衡麻醉无差异。

述评

近年来，去阿片麻醉作为一种可以避免阿片类药物相关不良事件的方法引起了人们的兴趣。尽管这种麻醉技术得到了很多关注，但很少有随机研究或大型队列研究评估其术后并发症，特别是心脏手术。因此，即使这种方法是可行的，但对其安全性和术后并发症的发生率仍存在疑问。本研究表明，在心脏手术中使用利多卡因（而不是阿片类药物）与较低的术后肺部并发症及意识混乱相关。

这种术后并发症降低可能是由于心脏手术中没有使用阿片类药物和/或利多卡因单独或联合皮质类固醇和氯胺酮的积极作用，以及术后阿片类药物的使用量较低。在心脏手术中使用高剂量阿片类药物是常见的做法，术中不使用阿片类药物可能与早期拔管、降低无创通气的需求有关。意识混乱也可能与术中使用阿片类药物有关。另一种解释可能是利多卡因、皮质激素和氯胺酮对肺和脑的附加抗炎和保护作用。这些作用结论并不一致，并存在争议。而且报告这些作用的研究是在阿片类平衡麻醉期间进行的，故存在“阿片类偏倚”。根据临床经验和之前的一项研究，不使用阿片类药物的全麻患者在术后数小时苏醒质量更好，也更舒适。结合这些作用可以解释高剂量阿片类药物副作用相关的术后不良事件减少。

本研究有一定局限性。首先，这是一项在单中心进行的倾向匹配的回顾性研究。由于阿片与去阿片平衡麻醉的决定权留给了主治麻醉医师，这可能会存在相关偏差。关于麻醉医师对临床结局影响的研究很少，往往是负面的结果。其次，作者没有将肺炎纳入复合并发症，这是因为基于以往的研究，术后肺炎是一个复杂的过程，有大量的危险因素，且大多数与麻醉无关。这些因素被纳入到倾向性分析中。虽然这项研究结果很有希望，但只有前瞻性多中心随机对照试验才能证实利多卡因去阿片平衡麻醉的临床益处。          

该研究应该是第一个评估去阿片麻醉与阿片类药物副作用相关的术后并发症之间的关系的大型探索性研究。尽管该研究结果提供了在心脏手术中使用利多卡因的“安全性”数据，但据此结果尚不足以支持系统地使用利多卡因去阿片平衡麻醉。在目前的临床研究和实践现状下，现代平衡麻醉使用低剂量阿片类药物联合局部区域镇痛可能是最有效和安全的技术。在此基础上进一步探索术中利多卡因对手术患者预后（术后肺部并发症和/或意识混乱）的影响可能是有益的。

蓝海珍等编译          

董榕审校          

参考文献：

Guinot Pierre-Grégoire,Andrei Stefan,Durand Bastien et al. Balanced Nonopioid General Anesthesia With Lidocaine Is Associated With Lower Postoperative Complications Compared With Balanced Opioid General Anesthesia With Sufentanil for Cardiac Surgery With Cardiopulmonary Bypass: A Propensity Matched Cohort Study.[J] .Anesth Analg, 2023, undefined: undefined. doi:10.1213/ANE.0000000000006383

（仅供医学专业人士参考）

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