贾巍教授解读：APT研究十年结果更新

HER2阳性乳腺癌每年约占乳腺癌新发病例的15% 。HER2阳性不仅增加了肿瘤的生物侵袭性，而且还增加了对一些抗肿瘤治疗的耐药性，对更强化疗的具有潜在敏感性(例如，含蒽环类方案vs环磷酰胺，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶类方案)。

曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗可使早期HER2阳性乳腺癌患者获得显著的生存获益。 NCCN指南建议II-III期乳腺癌患者使用多西他赛和卡铂联合曲妥珠单抗(联合或不联合帕妥珠单抗)治疗。大型、随机、三期试验报告了曲妥珠单抗辅助化疗对早期HER2阳性乳腺癌的益处，其中很少有I期HER2阳性乳腺癌患者被纳入试验。

然而，未经治疗的小、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者的复发率为5% ~ 30% ，回顾性证据提示辅助化疗和曲妥珠单抗在这种情况下可能有益。

Sara M Tolaney及同事在紫杉醇和曲妥珠单抗辅助治疗(Adjuvant Paclitaxel and Trastu-zumab, APT)试验中，探索了在小肿瘤（≤75px）、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者中使用曲妥珠单抗联合紫杉醇降低毒性作用的效果，这种方法现在被称为降阶治疗。3年和7年随访显示了良好的结局率。

Lancet oncology更新了APT研究的10年随访结果和相关分析，包括间质肿瘤浸润淋巴细胞(sTILs)，基于 PAM50的内在亚型，以及根据HER2DX基因组检测的内在亚型对10年结局的影响。

研究设计

APT研究是一项多中心、单臂2期临床研究，入组的患者为18岁以上、HER2+乳腺癌，肿瘤长径≤75px，最初，要求患者淋巴结阴性，在纳入188例患者后，该方案进行了修订，允许纳入具有单个微转移淋巴结的患者。患者每周静脉注射紫杉醇80 mg/ m2，每周静脉注射曲妥珠单抗(负荷剂量为4 mg/kg，后续剂量为2 mg/kg)，共12周。

之后，患者接受每周1次的曲妥珠单抗治疗(2 mg/kg)或每3周1次的曲妥珠单抗治疗(6 mg/kg)，共40周，完成1年的辅助治疗。接受保乳手术的患者在方案治疗开始前接受部分乳腺照射，或者在紫杉醇治疗结束后接受全乳腺照射。激素受体阳性乳腺癌患者在紫杉醇治疗结束后允许接受辅助内分泌治疗。

对基线福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织RNA进行HER2DX基因组检测。这是一种针对早期HER2阳性乳腺癌开发的27个基因表达和基于临床特征的分类。HER2DX风险评分基于追踪免疫或免疫球蛋白(IgG)特征、肿瘤细胞增殖和管腔分化的三个基因标记的表达，并提供了一个分数(从0到100，分数越高表明复发风险越高)来预测长期复发风险。

HER2DX分析的主要目的是评估HER2DX风险评分与侵袭性无病生存期和无复发间隔期的相关性，并将其作为一个连续变量进行评估。作为次要目标，评估了预先建立的HER2DX风险评分，以定义低风险(即评分<50)和高风险(即评分≥50)。

研究结果

在2007年10月29日至2010年9月3日期间，纳入了410名患者，其中406名患者使用了辅助紫杉醇和曲妥珠单抗，并纳入了分析。入组时的平均年龄为55岁(标准差为10.5)，406例患者中405例(99.8%)为女性，1例(0.2%)为男性，272例(67.0%)激素受体阳疾病。中位随访10年(IQR 7-11年)后，在纳入分析人群的406例患者中，31例观察到侵袭性无病生存事件，其中6例(19.4%)为局部同侧复发，9例(29.0%)为新发对侧乳腺癌，6例(19.4%)为远处复发，10例(32.3%)为全因死亡。

10年无侵袭性生存率为91.3% (95% CI为88.3 ~ 94.4)，10年无复发间隔期为96.3% (95% CI为94.3 ~ 98.3)，10年总生存率为94.3% (95% CI为91.8 ~ 96.8)，10年乳腺癌特异性生存率为98.8% (95% CI为97.6 ~ 100)。HER2DX风险评分作为一个连续变量与侵袭性无病生存(每10个单位增量的风险比[HR]为1.24 [95% CI=1.00-1.52];P =0.047)和无复发间隔(1.45[1.09-1.93];p = 0.011)显著相关。

APT研究虽然是一个单臂的临床研究，但是改变了临床实践，NCCN指南、欧洲医学学会肿瘤指南、st.gallen国际共识指南都建议将紫杉醇+曲妥珠单抗用于肿瘤小于3 cm且无腋窝淋巴结受累或淋巴结微转移的患者，一项2期试验的结果改变了临床实践，这在辅助乳腺癌中很少见。

APT研究显示，3年无侵袭性疾病生存率为98.7%，7年无侵袭性疾病生存率为93.3%，10年无侵袭性疾病生存率为91.3%，406例患者中只有6例(1.5%)在随访10年以上后出现远处复发。10年无复发间隔期(包括浸润性局部复发和远处复发以及乳腺癌死亡)为96.3%。

APT研究的3年和7年侵袭性无病生存结果确立了辅助紫杉醇和曲妥珠单抗作为小肿瘤、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗治疗方法。APT的10年随访显示很少有进一步的复发，支持紫杉醇和曲妥珠单抗降阶方案适合这一患者群体。作为与内在亚型、免疫激活和肿瘤特征相关的元素的整合，HER2DX基因组工具最近被开发出来，并在HER2阳性乳腺癌的预测中显示出令人鼓舞的结果。在这项10年的APT分析中，文章发现HER2DX风险评分作为一个连续变量与侵袭性无病生存期和无复发间隔期显著相关。

HER2DX基因组工具可能有助于优化辅助治疗和新辅助治疗，理想情况下可用于识别需要进一步降级或可能省略全身治疗的患者亚组，这需要在前瞻性试验中得到证实。

专家介绍：

参考文献：

Sara M Tolaney et al. Lancet Oncol. 2023 Mar;24(3):273-285.Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial

编辑|r.G

审核|贾巍教授