酒精性肝病与代谢综合征之间万缕千丝的关系

作者/喻娜娜1,2 陈美娟1  汤善宏1

1.西部战区总医院消化内科  2.巴中市中医院肝病科

近10年随着人们生活水平的提高，饮酒和代谢综合征(MetS)在人群中越来越多，甚至经常并存。MetS包括肥胖、高血糖/胰岛素抵抗、血脂异常和高血压，且MetS常出现在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中；而代谢相关性脂肪性肝炎（NAFLD）和酒精相关肝病(ALD)也逐渐成为全球慢性肝病的主要病因。研究提示饮酒和代谢综合征均可引起肝脏脂肪的堆积，且酒精性脂肪性肝炎和代谢相关性脂肪性肝炎的组织学特征几乎相同，系统生物学分析也提示两者可能在脂肪肝中发挥类似的作用。然而两者导致肝脏疾病的结局是否一样，是互为因果，还是独立共存关系，难以明确。

为了进一步探讨饮酒和代谢综合征的复杂关系，基于Fredrik Åberg等发表在欧肝年会的关于饮酒与代谢综合征的文章，本文对两者之间的危害性、复杂性，抽丝剥茧一点点展示出来。

饮酒和代谢综合征的分布及致病影响因素

有研究表明，2018年全球年龄≥15岁人群，平均纯乙醇消费量为每人6.2升/年，其中男性饮酒量总体高于女性（女性为2.6升/年，男性为9.7升/年）。全球重度饮酒(每月至少一次性饮用60g纯乙醇)的平均患病率为18.4%，最高为30%-34%，多集中在欧洲、亚太地区等高收入地区。饮酒不但是残疾调整生命年的第七大风险因素；也是青壮年过早死亡和残疾的主要原因。除健康后果外，饮酒还与广泛的社会后果和巨大的社会经济负担有关。

全球MetS流行率在各国之间有所不同，在2010-2018年中国西部地区的横断面调查显示，MetS的总体患病率在21.4%-27.8%之间；在2007-2009年成年人中，葡萄牙为36.5%，欧洲为24.3%，墨西哥为28%；在美国成年人中，MetS的患病率从1999-2000年的36.2%上升到2017-2018年的47.3%。此外，最近的证据表明，全世界约有3%的儿童和5%的青少年患有MetS。代谢综合征可能源于不健康的生活方式，包括缺乏运动、低质量的高热量饮食、吸烟和大量饮酒。MetS患者通常有2型糖尿病(T2D)、NAFLD和高血压。在T2D患者中，死亡风险随着MetS成分数量的增加而增加。

引起酒精性肝病(ALD)的致病因素

饮酒量与肝脏疾病风险之间普遍存在剂量-反应关系。在连续2周摄入60g/d的酒精后可发生肝脏脂肪变性，10%-20%的长期大量饮酒的人会发展为肝硬化或酒精性肝炎。其导致ALD持续发展的影响因素多种多样，如女性比男性更容易患ALD、遗传因素、个体对酒精使用障碍、ALD的易感性、酒精相关代谢酶的活性等。其他影响ALD风险的关键因素包括饮酒模式(豪饮、餐外饮酒)、饮料类型(葡萄酒风险较低)、饮食(咖啡似乎具有保护作用)、吸烟、肠道微生物群、铁过载、病毒性肝炎、共病和代谢因素均可加重酒精性肝病的发生。

MetS的代谢驱动因素

MetS已成为肝纤维化、肝硬化的独立驱动因素，也是HCC的最大贡献者之一，可以预测各种慢性肝病的肝脏相关死亡率。其中糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常都与肝脏相关结局(肝硬化或HCC)的风险逐步增加相关。所有四种代谢特征都独立地增加了风险，其中糖尿病与HCC发病的相关性最强(HR 2.8)；肥胖与HCC发病独立相关(HR 1.5)，即使在调整了酒精使用后也是如此。最新研究一致认为，测量腰臀比(WHR)比BMI能更好的预测肝脏疾病。WHR反映了对代谢有害的内脏脂肪(腰围)、有益的下半身皮下脂肪(臀围)和臀股肌肉质量(臀围)的分布。

脂质代谢改变是NAFLD的标志，低血清HDL-C和高甘油三酯水平通常伴随胰岛素抵抗。高血压被认为是肝脏疾病的独立危险因素。在过量饮酒的情况下，糖尿病/胰岛素抵抗和肥胖(尤其是WHR)可以很好地预测晚期肝病及其相关结局。肥胖还与ALD患者的死亡风险升高有关。然而，当肝功能出现障碍、恶化时，肥胖、血脂异常和高血压可分别被肌肉减少、合成功能障碍和血管舒张所掩盖。

是什么使得饮酒和NAFLD之间的关系如此复杂?

1、饮酒量对NAFLD的持续进展有协同作用

在NAFLD和T2D患者中，中度饮酒的患者晚期纤维化率明显高于低水平饮酒的患者。胰岛素抵抗和酒精对NAFLD的进展有协同作用。胰岛素抵抗是严重肝脏相关结局的一个重要危险因素。来自日本的一项包括超声证实的NAFLD患者的多中心回顾性队列研究报告，在饮酒量<20g/d的个体中，每年HCC发病率为0.05%。饮酒水平的增加与每年HCC发病率的增加相关：20-39g/d 0.06% (HR 1.54)；40-69g/d 0.16% (HR 3.49)；≥70g/d 0.22% (HR 10.58)。适量饮酒与发生HCC的综合HR为3.77。kimura等人还表明，适量饮酒是NAFLD患者发生HCC的危险因素，尤其是晚期纤维化患者；Jarvis等人分析提示在NAFLD患者中，任何水平的酒精消费都与更糟糕的肝脏相关结果有关，即使饮酒在推荐范围内。

2、ALD和NAFLD的多种发病机制同时作用并驱动疾病进展

高危酒精摄入和MetS在人群中频繁同时发生，提示ALD和NAFLD的多种发病机制往往同时作用并驱动疾病进展。ALD和NAFLD具有相似的组织学特征，许多共同的发病机制，和共同的遗传背景(如 PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7、HSD17B13、APOE、GPAM)。酒精和代谢功能障碍之间可能涉及线粒体功能障碍、氧化应激、CYP2E1活性、先天免疫反应激活、肝星状细胞激活、肠道微生物群和肠道渗透性增加、胆汁酸代谢、脂代谢和脂肪细胞功能障碍以及随后脂肪分解和促炎因子释放的增加。此外，肥胖引起的脂肪变性似乎使肝脏对酒精毒性敏感；高脂肪饮食使脂肪组织对酒精引起的脂肪分解敏感；酒精中毒会引起循环脂质的快速变化。在NAFLD存在时，酒精对脂质代谢和脂毒性的影响会被放大。此外，酒精是一种能量密集的分子，因此可以诱导代谢功能障碍，并通过热量过剩导致肥胖。1g乙醇的能量密度几乎相当于1g膳食脂肪。

3、肠道微生物群异常

肠道菌群产生的内源性乙醇被认为有助于NAFLD的肝脏疾病进展。此外，一些其他途径和分子，包括微RNA、DNA甲基化和细胞外囊泡，已被假设在ALD和NAFLD中发挥作用。说明了MetS、饮酒和肠道因素对脂肪肝疾病的一些影响，强调了肝脏特异性通路如何受到各种MetS相关因素的影响。

4、人体内代谢平衡通路的失调

与饮酒和代谢紊乱的个别成分相关的基因和蛋白质的数量是压倒性的。此外，饮酒与全身代谢失调之间的相互作用具有多因素性和多维性(即单个因素受到多个维度因素的影响，包括宿主因素、暴露体和微生物群)。这种复杂性使得研究饮酒与全身代谢失调之间的相互关系变得困难。此外，聚集在MetS中的疾病与包括癌症在内的其他疾病有很强的共发性和相关性。

饮酒与代谢综合征相关慢性肝病临床处置建议

越来越多的证据表明，酒精和代谢因素对慢性肝病的发生和发展具有独立、联合和调节作用。同样，现在越来越多的人认识到肝病具有多因素背景，几种常见危险因素的共同作用可能比任何显著升高的单一因素产生更高的总体风险。在我们临床工作中，越来越多的酒精性肝病患者合并代谢相关疾病，而戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。其次，我们需要聚焦肥胖、糖尿病、高血压、血脂紊乱的治疗。

在酒精、代谢相关因素引起的慢性肝病患者中：

1、肥胖患者，强化生活方式、适当减重非常重要；对于超重的NAFLD患者，减重不仅可使代谢相关心血管疾病获益，脂肪性肝炎也可得到缓解；减重≥7%，NASH缓解率达64%-90%；减重≥10%，肝纤维化逆转率为45%。

2、合并高血压患者首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）降血压治疗，合并肝硬化门脉高压患者可加用非选择性β受体阻滞剂。

3、血脂异常者，他汀类药物应用可抗肝纤维化，阻止肝病进展，降低门脉压力，从而降低肝硬化失代偿期，也可以为心血管保驾护航。

4、合并糖尿病患者，对于没有发生肝功能损伤的肝硬化及非肝硬化患者，优先选择低血糖风险小，兼顾减肥以及心脏和肾脏获益的降血糖药物（胰岛素、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂），这些药物对NASH可能也有治疗作用；二甲双胍和吡格列酮对于合并NASH的T2D患者亦是较好的选择。

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