免疫治疗再前移，肺癌围手术期使用纳入指南

*仅供医学专业人士阅读参考

随着免疫治疗在晚期肺癌中展示出了长效、耐受性强等多种优势，其用于围手术期肺癌患者的新辅助、辅助治疗方案也不断取得有意义的研究结果，并写入诊疗指南。本文即将与大家一同探究免疫治疗在NSCLC患者围手术期的应用现状和有趣问题。

撰文 | Zoe

迄今为止，手术仍然是早中期和局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗方法，为了减少术后远处转移，新辅助化疗和辅助化疗应运而生。三代EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的可手术患者的辅助靶向治疗，目前已成为临床实践的一部分。

但是对于那些驱动基因突变阴性的患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）则可以通过抑制免疫逃逸反应来起到抗肿瘤作用，在临床实践中改善了转移性NSCLC患者的预后。

基于ICIs展示出的长效抗肿瘤作用以及对微转移灶的杀伤作用，其应用范围不断向早期、局限晚期阶段推进。根据过去2年发布的专家共识和临床研究，免疫治疗已经成功地展示了对于围手术期患者的初步效果，相关研究还在不断进行当中。

新辅助和辅助免疫治疗方案可及

国家卫健委《原发性肺癌诊疗指南（2022）》鼓励患者参与围手术期免疫治疗的临床试验，因为基于已有的循证医学证据，含铂化疗联合PD-1单抗新辅助治疗，或术后PD-L1单抗辅助治疗可改善患者的病理完全缓解率或延长无复发生存期[1]。

2022年3月，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗[2]。

随后发布的CSCO指南（2022）针对早、中期可手术NSCLC患者，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗（限PD-L1 TC≥1%）”作为II级推荐。这标志着围手术期免疫治疗在我国从研究阶段进入可及方案[3]。

这项获批是基于IMpower010研究结果。IMpower010是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究，评估了完全切除的II-IIIA期NSCLC患者经术后辅助化疗后，使用阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性[4]。

结果显示，在PD-L1 TC≥1%II-IIIA期患者中观察到阿替利珠单抗组具有OS获益趋势[HR=0.71，(95%CI 0.49-1.03）]，5年OS率达到76.8%，显著改善了DFS（42.3个月vs 35.3个月），复发风险降低了34%；在PD-L1≥50%患者中，阿替利珠单抗获益更为突出，3年及5年OS率分别达到约89.1%、84.5%；安全性方面，与阿替利珠单抗已知的安全性一致[4-6]。

与其同时，新辅助治疗也在2022年写入NCCN指南。自2022.v3 NCCN起，新增纳武利尤单抗+含铂双药化疗方案，用于IB-IIIA期可手术患者（包括肿瘤≥4cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，且纳武利尤单抗用药周期为3周[7]。

该新增推荐是基于CheckMate-816研究，这是一项开放标签的III期临床试验，入组ⅠB~ⅢA期可手术的NSCLC患者，比较使用纳武利尤单抗联合铂类化疗和单纯铂类化疗进行新辅助治疗的疗效和安全性[8]。

结果显示在IB-IIIA期可切除NSCLC患者中，纳武利尤单抗+化疗作为新辅助治疗，相比单纯化疗显著延长无事件生存期（EFS，31.6个月vs.20.8个月；HR，0.63），并提高病理学完全缓解率（pCR，24%vs.2.2%）。联合治疗未增加不良事件发生率，也未降低手术可行性[8]。

围手术期免疫治疗研究方案百花齐放

01优势

围手术期免疫治疗的研究发展如火如荼，涵盖了多种ICIs，治疗方案包括免疫单药、免疫联合化疗以及免疫联合放疗等多种手段，在与手术的配合方面，也包括了新辅助、辅助以及新辅助治疗后继续免疫维持治疗等多种方案。目前尚无III期随机对照试验明确新辅助免疫还是辅助免疫治疗孰优孰劣[9]。

新辅助免疫治疗的优势：

提供早期根治微转移灶的机会；

提高治疗的启动率和依从性；

pCR（病理完全缓解）可作为治疗反应的早期预测指标；

可以潜在地消除手术过程中释放到循环中的活肿瘤细胞。

辅助免疫治疗的优势：

可以尽快开始手术；

可以避免术前出现免疫相关毒性反应；

全身治疗的持续时间更长；

或能够恢复因手术而受损的抗肿瘤免疫。

02挑战

与此同时，免疫治疗用于围手术期患者亦存在着许多问题：

用于转移期免疫疗效预测的PD-L1表达等指标，是否适用于围手术期疗效预测；

短期的DFS/EFS/pCR获益最终能否转化为OS获益；

除EGFR突变外，其他驱动基因阳性患者是否适用于围手术期免疫治疗；

如何预防或减轻免疫治疗的不良反应，尤其是免疫性肺炎、心脏相关毒性；

新辅助免疫治疗改变肿瘤组织后，是否会影响手术的时机和成功率；

如何优化手术、化疗、放疗和免疫/靶向治疗的整体治疗策略；

新辅助治疗后，根据什么来决定是否需要继续进行免疫单药维持治疗。

比如PD-L1表达用于疗效预测这一问题，在IMpower010研究中，阿替利珠单抗在手术切除的II-IIIA期NSCLC患者中显示DFS获益，其中PD-L1≥50%患者获益更突出[6]；而在KEYNOTE-091研究中，帕博利珠单抗作为IB-IIIA期NSCLC患者的手术后辅助疗法，相比安慰剂对照组改善了DFS，但在PD-L1＞50%的患者中获益却没有那么显著[10]。

这提示了免疫治疗作用于肿瘤组织的过程中，分子调控机制和疗效影响因素的复杂性。

03展望

越来越多的研究聚焦于ICIs在新辅助治疗中的作用，其中免疫单药新辅助的研究有CheckMate159、LCMC3；免疫联合其他治疗的新辅助研究有NADIM、NEOSTAR、MAC等[10]。

而CheckMate-77T、KEYNOTE-671、IMpower-030和AEGEAN研究在探索免疫联合化疗在可切除NSCLC患者的新辅助治疗中的效果之余，同时也在探索免疫单药辅助治疗的长期效果和维持用药时间[10]。

其中值得注意的是探索围手术期免疫联合免疫方案的一项Ⅱ期、随机NEOSTAR研究，试验设计为可手术切除的NSCLC患者分别进行纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗。最终完成手术切除的患者中，联合用药组相比单药组具有更高的pCR率（10%vs.38%），更少的肿瘤残留（中位数50%vs.9%），以及组织更密集分布的效应T细胞和记忆T细胞[11]。

国产药物也陆续开展了围手术期免疫治疗的研究，比如一项单中心、单臂、IB期的探索性研究结果显示，信迪利单抗单药用于早期NSCLC新辅助治疗的安全性良好，且MPR率高达40.5%、pCR率达16.2%，提示信迪利单抗新辅助治疗在可手术切除NSCLC患者中的应用前景[12]。

参考文献：

[1].中华人民共和国国家卫生健康委员会,赫捷,吴一龙,等.原发性肺癌诊疗指南(2022年版)[J].中国合理用药探索,2022,19(9):28.

[2].阿替利珠单抗注射液.2022年03月18日药品批准证明文件待领取信息发布.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220318112431186.html

[3].中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

[4].PL03.09-IMpower010:Overall Survival Interim Analysis of a Phase III Study of Atezolizumab vs Best Supportive Care in Resected NSCLC.2022 WCLC.

[5].Heather A.Wakelee,et al.IMpower 010:Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer(NSCLC).2021 ASCO.Abstract 8500；

[6].Felip E,et al.Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer(IMpower010):a randomised,multicentre,open-label,phase 3 trial.Lancet.2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.

[7].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1-6.2022.

[8].Forde PM,Spicer J,Lu S,et al.CheckMate 816 Investigators.Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer.N Engl J Med.2022 May 26;386(21):1973-1985.

[9].Desai AP,Adashek JJ,Reuss JE,et al.Perioperative Immune Checkpoint Inhibition in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer:A Review.JAMA Oncol 2022.

[10].O’Brien MER,Paz-Ares L,Jha N,et al.EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15–PEARLS/KEYNOTE-091 study of pembrolizumab versus placebo for completely resected early-stage non-small cell lung cancer(NSCLC):outcomes in subgroups related to surgery,disease burden,and adjuvant chemotherapy use.Abstract.J Clin Oncol.2022;40(16)(suppl):8512.doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8512

[11].Cascone T,William WN Jr,Weissferdt A,et al.Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer:the phase 2 randomized NEOSTAR trial.Nat Med.2021;27(3):504-514.doi:10.1038/s41591-020-01224-2

[12].Gao S,Li N,Gao S,et al.Neoadjuvant PD-1 inhibitor(sintilimab)in NSCLC.J Thorac Oncol.2020;15(5):816-826.doi:10.1016/j.jtho.2020.01.017

内容来源：医学界肿瘤频道

审核：徐蔚然