免疫检查点阻断疗法;超进展;或为 IFNγ 在搞鬼？

超进展（Hyperprogression） 是指癌症在治疗之后出现突然加速进展的现象，超进展常在接受免疫治疗的患者中出现，虽然比例很低。在本期的 Cancer Cell 中，Li 等人证实，超进展性肿瘤细胞上调了 Wnt/β-catenin 通路。Wnt/β-catenin 通路的激活发生在 PD-1/PD-L1 阻断之后，CD8+ T 细胞释放的 IFNγ 诱导了的致癌 FGF2 的产生，后者介导的自分泌回路接着激活了肿瘤细胞的 Wnt/β-catenin 通路。

在过去十年间，免疫检查点阻断疗法 （ICB）已经成为多种癌症类型的治疗标准手段。与肿瘤靶向治疗相反，使用单克隆抗体阻断 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 的免疫靶向治疗已在晚期复发/难治性转移癌患者中被证明可产生持久抗肿瘤反应。

最近，ICB 疗法的益处也在局域性癌症中得到新的展现，无论是在辅助疗法还是新辅助疗法。虽然只有一小部分患者对这些治疗有反应，但在总体人群水平上癌症免疫疗法目前已经改变了多种癌症的总生存期（OS）。

然而，在个体层面上，使用免疫疗法的癌症患者在肿瘤管理方面仍然可能面临着某些不确定性的挑战。除了它们可能产生的免疫相关不良事件 (irAEs) 的多样性外，对其早期疗效的评估也十分复杂。事实上，从免疫检查点靶向治疗的早期开始，临床研究人员就开始报告患者可表现出非典型的肿瘤反应，如伪进展、混合反应或延迟反应

早在 2017年，Li 等人所在的研究团队就在一项研究报告中提出，免疫疗法可能会在一个很小的患者群体中引发肿瘤的加速生长。这是一种与预期相矛盾的现象，作者将其称为超进展 (图1A)。作者在对肿瘤病变进行 CT 扫描测量时发现，患者的肿瘤生长速率 (TGR) 在免疫治疗开始后出现异常升高。在这篇报告之后，其他团队也陆续发表了关于超进展现象的队列回顾性分析。然而这些团队通常采用不同于 CT 扫描评估的方法来收集临床证据，由于在评估高进展性疾病 (HPD) 的方法上缺乏共识，某些团队也产生了一些有争议的结果。

Li 等人在本期《Cancer Cell》杂志上报道的结果是至关重要的，因为该研究提供了强有力的临床前理论基础和转化证据，支持 HPD 可能确实具有明确的生物学底层机制。

首先，他们在新的独立队列 (共700名患者) 的晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC) 中证实，一部分患者在接受免疫检查点治疗后表现出疾病的早期进展，根据先前发表的方法，这被称为 HPD。他们发现 HPD 在黑素瘤中的发病率约为 11%，在非小细胞肺癌中为 13% (相对于靶向治疗的 2%和相应对照组的化疗的 8%)，这与之前的报道是一致的。随后，作者在分析患者的 CT 扫描结果方面所做工作令人印象深刻。该结果证明，与正常进展患者相比，HPD 患者确实表现出明显的肿瘤负荷大增加。

随后，Li 等人通过转录组学和免疫组化 (IHC) 技术证明，来自 HPD 患者的肿瘤出乎意料地显示出与完全缓解患者相同的免疫结构 (高 CD8+ T 细胞浸润、PD-1、FOXP3 和 CD68 以及高干扰素γ [IFNγ]特征)。有趣的是，HPD 与完全缓解 (CR) 患者的区别在于其成纤维细胞生长因子2 (FGF2)、Wnt-β-catenin 和 干性/侵袭性相关通路的高水平表达。作者通过免疫组化和免疫荧光 (IF) 在蛋白质水平上证实，FGF2、MYC 和 CD133 (这些途径的替代标记物) 在 HPD 患者中高度表达，这些证据支持“ 特定的致癌途径支持了 HPD 表型 ”的观点。 为了获得关于 HPD 机制的更深入的见解，Li 等人随后切换到 HPD 的同基因小鼠模型。他们发现黑色素瘤 YUMM1.7 模型在抗 PD-L1 和抗 CTLA-4 治疗时都呈现加速生长的现象。他们发现抗 PD-L1 治疗后 HPD 小鼠肿瘤中 CD8+ T 细胞的浸润增加，MYC 和 CD44 (干性和侵袭性的标记物) 的表达却也随之升高。

最令人惊讶的是，作者发现 CD8+ T 细胞在他们的小鼠模型中表现出不利的效应，并且在抗 PD-L1 治疗时，通过消耗 CD8+ T 细胞来预防 HPD。通过对干扰素受体 IFNRγ1 及其下游转录因子 Stat1 敲除的 YUMM1.7 肿瘤细胞的实验，他们证明了 PD-L1 阻断后活化的 CD8+ T 细胞释放的 IFNγ 可诱导 MYC、CD44 和 CD133 的表达，并在体外促进肿瘤微球的形成（这表明肿瘤细胞的干性出现增强）。作者在另一个同基因小鼠模型 (Lewis肺癌) 中印证了这些结果，并表明一些黑色素瘤和 NSCLC 的人类癌细胞系在 IFNγ 暴露后增加了 MYC 的表达。此外，他们还发现 IFNγ 在 NOD scid γ 小鼠中加速了人黑色素瘤异种移植瘤的生长。 除此之外，作者还通过对人类癌细胞系和选择性化学抑制剂进行的一系列体外实验，证明了 IFNγ 通过降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶 (NAD+) 的水平和降低 Sirtuin 的活性来诱导 β-Catenin 的乙酰化修饰，导致其处于更活跃的状态。 随后，Li 等人证明 IFNγ 的这种下游效应是由成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 与 FGF2 结合后激活 PKM2 的上游失活磷酸化的结果。有趣的是，FGF2 的表达和分泌直接受到 IFNγ 的刺激，而抗 FGF2 抗体则可以消除这种癌细胞的自分泌-正反馈循环。

总而言之，Li 等人的研究证明 HPD 可能是细胞毒性 CD8+ T 细胞在 PD-1/PD-L1 阻断后释放 IFNγ 后 FGF2 致癌自分泌正反馈环的结果，从而说明 HPD 是一种免疫病理现象，应被视作一种 irAE。

此前，另一些研究也提出了其他生物学原理来解释 HPD。首先，Du 等报道了肺癌细胞可以表达 PD-1，并且 PD-1 阻断可以通过癌细胞固有的 PD-1 表达导致肿瘤加速生长。根据 Waterwig 等人的结果，这一 HPD 机制可能进一步扩展到 T 细胞淋巴瘤，在 T 细胞非霍奇金淋巴瘤的小鼠模型中，PD-1 在 T 细胞上的表达通过增强磷酸酶和紧张素同源依赖信号来抑制致癌信号。然后，Lorusso 等人证明，抗 PD-1 单克隆抗体的低亲和力 IgG4 型便足以接触并激活肿瘤微环境中促肿瘤巨噬细胞的 Fc γ 受体。Kamada 等人也很好地表明了，胃癌肿瘤微环境中的 PD-1+ Treg 细胞可以在抗 PD-1 治疗后被激活，从而通过增强肿瘤免疫耐受来维持 HPD。此外，Kim 等人的研究还表明，与进展性疾病 (PD) 患者相比，NSCLC 中的 HPD 患者表现出特定的免疫学特征，在循环 CD8+ T 细胞中，TIGIT+PD-1+ 的表达水平更高，效应/记忆亚群 (CCR7−CD45RA−) 的频率则更低。这些机制实际上可能并不是互斥的，因为它们可以共同左右促进抗 PD-(L)1 治疗期间肿瘤生长的异常加速 (图1B)。

总而言之，Li 等人的工作令人印象深刻。该研究将数百名癌症患者的优秀临床研究、综合基础机制生物学与多个对照/验证模型联系起来。毫无疑问作者应该因这样的成果而受到称赞，因为他们的研究结果具有实际的临床应用价值。有 HPD 风险的患者可能通过肿瘤基因表达分析 (如 MYC 或 Wnt-β-catenin 通路上调) 或甚至通过简单的 FGF2 血液浓度来加以识别。此外，HPD 有可能通过 FGFR 的靶向阻断而得到控制。然而，仍有待证明的是，在进行 FGFR 通路阻断后，临床上我们是否有能力对那些改变的癌细胞产生有效的抗肿瘤的 T 细胞毒性反应，并有效克服 Wnt-β-catenin 免疫耐药性。 参考文献：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.12.008

来源：BioMedAdv 2023-02-28

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