膀胱切除术伴或不伴新辅助化疗的变异组织学膀胱癌相关的病理学和生存结果

目的： 虽然新辅助化疗与纯尿路上皮、肌肉浸润性膀胱癌的生存优势相关，但新辅助化疗在变异组织学或具有不同分化的尿路上皮癌中的作用尚不清楚。我们比较了接受新辅助化疗后行膀胱切除术与仅接受膀胱切除术的非纯性尿路上皮癌组织学患者的化疗反应和生存结果。

材料和方法： 我们分析了 2007 年至 2017 年在三级医疗中心接受膀胱切除术治疗的 768 名临床肌肉浸润性膀胱癌 (cT2-4N0M0) 患者。患者按组织学和治疗策略进行分层。调整后的逻辑和 Cox 回归模型用于评估病理降期、癌症特异性生存和总生存。

结果： 该队列包括 410 名 (53%) 纯尿路上皮癌患者、185 名 (24%) 不同分化尿路上皮癌患者和 173 名 (23%) 组织学变异患者。总体而言，314 名患者 (41%) 在膀胱切除术前接受了新辅助化疗。在所有组织学亚组中，新辅助化疗的完全（18% 至 30%）和部分（37% 至 46%）病理降期率相似（分别为 p=0.30 和 p=0.40）。然而，纯尿路上皮癌患者的总体生存获益 (HR 0.71, 95% CI 0.51-0.98, p=0.0013) 而具有变异组织学的患者则获得癌症特异性生存获益 (HR 0.55, 95% CI 0.30-0.99, p=0.0495）与新辅助化疗，

结论： 在肌肉浸润性膀胱癌患者中，具有变异组织学的非纯尿路上皮癌组织学与使用新辅助化疗的纯尿路上皮癌患者获得了几乎相同的反应率和生存获益，而分化不同的尿路上皮癌患者的反应率和生存获益明显更差无论在膀胱切除术前是否使用新辅助化疗，生存结果都是如此。

多达三分之一的膀胱癌具有异常的非尿路上皮组织学特征。1 – 3由于免疫组织化学技术的进步以及对其临床行为和预后影响的认识的扩大，最近对膀胱癌组织学变异的认识有所增加。4例如，具有不同分化（即鳞状或腺体分化）或变异组织学（即微乳头状、浆细胞样、巢状变异、肉瘤样或神经内分泌变异）的尿路上皮癌的存在与临床分期和癌症控制不佳相关。5个由于它们相对罕见且被排除在大型前瞻性临床试验之外，因此缺乏非纯尿路上皮组织学的治疗标准。目前的管理是通过一系列小型回顾性研究来利用的，这些研究在围手术期放疗或全身化疗的获益方面得出了相互矛盾的结果。

虽然新辅助化疗与肌肉浸润性纯尿路上皮癌 (cT2–T4) 的中度生存优势相关，但非 PUC 膀胱癌的化疗反应性不太确定。8 – 10例如，虽然一些单中心回顾性研究表明某些微乳头状膀胱癌患者经历了 NAC 的分期降低和生存获益，但 Abufaraj 等人对 3,000 多例微乳头状病例进行的大型荟萃分析得出结论，使用 NAC 并没有改善无复发、癌症特异性或总生存期。11 – 13最新的临床指南指出，除了神经内分泌、纯鳞状细胞和纯腺癌外，围手术期化疗在其他变异组织学肌肉浸润性膀胱癌中的作用仍不清楚。

在由尿路上皮和非尿路上皮成分组成的异质组织学病例中，比较数据的有限可用性和现有研究的相互矛盾的结果为更好地定义 NAC 和膀胱切除术的有效性提供了机会。为了解决这个临床问题，我们比较了化疗反应（通过病理分期和生存结果衡量的非 PUC 组织学膀胱癌，先行 NAC，然后进行膀胱切除术或单独进行膀胱切除术）。

讨论

NAC 在管理非 PUC 组织学膀胱癌中的作用尚未明确定义。与之前的研究类似，我们发现 UDD 和 VH 与侵袭性病理特征（较高的病理阶段、淋巴血管浸润和阳性手术切缘）相关。尽管在所有 3 个组织学亚组中对 NAC 的完全和部分反应率相当，但 UDD 患者并没有通过 NAC 获得改善的总体或癌症特异性存活率。相比之下，与在根治性膀胱切除术前接受 NAC 的 PUC 患者相比，VH 组患者的分期降低率和生存获益相似。

鳞状分化是最常报告的组织学变异，估计发生率为 20% 至 40%，而腺体分化存在于高达 18% 的浸润性膀胱癌患者中。20 , 21在缺乏前瞻性试验数据的情况下，假设以某种程度的不同分化（即鳞状或腺体）为特征的病例表现出与 PUC 病例对 NAC 相当的反应并非不合理。4然而，我们的数据显示，与 PUC 患者相比，UDD 患者的总体生存率和癌症特异性生存率更差。事实上，接受 NAC 的 UDD 病例与仅接受膀胱切除术治疗的 UDD 病例之间没有生存差异。

根据我们的研究结果，Minato 等人报道，在 38 名临床 cT3-4aN0M0 疾病患者接受 2 至 3 个周期的基于顺铂的 NAC 的小型系列中，鳞状分化患者的生存结果明显比 PUC 患者差。22然而，与我们的研究结果相反，作者报告称，与 PUC 病例相比，鳞状分化病例的病理分期降低发生率（11.1% 对 51.7%，p=0.031）。22对西南肿瘤学组 (S8710) 指导的一项具有里程碑意义的前瞻性随机试验的二次分析发现，鳞状/腺体分化的患者 (61) 经历了 NAC 的生存获益（HR 0.46，95% CI 0.25–0.87，p=0.02）边际证据表明这种益处大于 PUC 患者（相互作用 p=0.09）。23

这些不一致的发现可部分归因于这些回顾性和二次研究中包含的病例数较少。我们分析的一个优势在于，它包含的病例数比大多数以前的报告都多，并且它增加了现有数据，表明患有侵入性 UDD 的患者可能无法从基于标准顺铂的 NAC 中获益。

UDD 组不良生存结果的原因尚不完全清楚。以前的研究表明，鳞状和腺体分化与生物侵袭性疾病的特征相关，并且是 CSS 的独立预测因子。24膀胱癌的分子亚型表明，基底 MIBC 具有早期浸润和转移倾向，并且似乎比管腔亚型更具侵袭性，富含鳞状特征。25然而，分子亚型在组织学异质性膀胱癌（即 UDD）中的作用目前尚不清楚，正如 Hovelson 等人通过使用 DNA 和 RNA 测序对同一肿瘤的尿路上皮和鳞状成分进行配对所证明的那样，同一肿瘤可能具有相同的驱动基因组改变但转录谱明显不同。26这些作者得出结论，迫切需要继续努力了解组织学异质性对存在和不存在 NAC 时表达谱和患者结果的影响，以指导适当使用基于表达的亚型分析。

值得注意的是，我们发现与 PUC 患者相比，在根治性膀胱切除术前接受 NAC 治疗的 VH 组患者的病理分期和生存率相当。微乳头状膀胱癌是我们队列中最常见的亚型，占 VH 组的 44%。过去关于微乳头状膀胱癌的研究已经认识到，这种变异与高风险特征相关，并且与膀胱内治疗相比，通过早期根治性膀胱切除术治疗的非 MIBC 患者可能会获得生存获益。7 , 12然而，在 MIBC 的背景下，关于 NAC 的益处的报告和意见存在冲突。6 , 11 , 12 , 15 – 17在对来自国家癌症数据库的 2,018 名非 PUC 组织学患者的回顾中，Vetterlein 等人发现，尽管 NAC 降低了微乳头状膀胱癌病例膀胱切除术时非器官局限性疾病的发生率，但这并未转化为生存获益。15然而，在纪念斯隆凯特琳癌症中心的 82 名患者中，45% 接受 NAC 的患者出现分期降至 pT0，而未接受 NAC 的患者为 13%，pT0 疾病患者的 OS 率更高（92% 对 25 %) 和较低的复发率 (21% 对 79%) 在 24 个月的随访中。11我们的研究结果进一步支持了 NAC 在微毛细血管 MIBC 中的有效性。

There is clearer evidence supporting NAC in some variant subgroups, such as pure neuroendocrine tumors, where prior observational studies have shown that neuroendocrine variants are responsive to chemotherapy.27,28 Plasmacytoid, nested variant and sarcomatoid histologies represent a smaller proportion of patients in our VH group, which is also in line with previous reports; however, given the rarity of these individual subtypes, it is difficult to discern the potential benefits of NAC from limited retrospective series.15,29最近的基因组特征研究为膀胱癌的分子生物学提供了有意义的见解，并揭示了不同的分子亚型。例如，微乳头细胞、浆细胞样细胞和小细胞组织学显示出不同的突变模式和表达特征，这决定了它们的侵袭性特征，并可能代表新的治疗靶点。30 MIBC 的基因组分类可能最终会推动未来的精准治疗策略。

在解释我们的结果时应考虑几个限制。研究设计是回顾性的和非随机的，这增加了选择偏倚的风险。以前的膀胱癌文献表明，NAC 通常未得到充分利用，化疗方案的质量通常与指南建议不一致，NAC 的候选者经过仔细选择。在解释回顾性数据和推断生存结果时，这些因素很重要。我们试图通过使用调整后的多变量模型来平衡临床和人口统计变量的差异来解释潜在的选择偏差；然而，鉴于上述潜在的混杂变量，本研究的结果仍应解释为假设生成。此外，肿瘤样本中 VH 的比例未得到一致报告，因此未包括在我们的最终分析中。此外，由于变异组中的患者数量相对较少，我们无法对单个组织学变异组进行有意义的子分析。这是研究罕见癌症的已知挑战。早期识别 MIBC 患者的非 PUC 组织学，将非 PUC 组织学病例纳入前瞻性临床试验，鉴定可靠的生物标志物，以及进一步描述特定的分子改变，将有助于更好地理解和治疗这组膀胱癌。由于变异组中的患者数量相对较少，我们无法对单个组织学变异组进行有意义的子分析。这是研究罕见癌症的已知挑战。早期识别 MIBC 患者的非 PUC 组织学，将非 PUC 组织学病例纳入前瞻性临床试验，鉴定可靠的生物标志物，以及进一步描述特定的分子改变，将有助于更好地理解和治疗这组膀胱癌。由于变异组中的患者数量相对较少，我们无法对单个组织学变异组进行有意义的子分析。这是研究罕见癌症的已知挑战。早期识别 MIBC 患者的非 PUC 组织学，将非 PUC 组织学病例纳入前瞻性临床试验，鉴定可靠的生物标志物，以及进一步描述特定的分子改变，将有助于更好地理解和治疗这组膀胱癌。

结论

VH MIBC 患者在接受 NAC 治疗后进行膀胱切除术时，与采用相同治疗策略的 PUC 患者取得了几乎相同的反应率和生存获益。相反，无论是否使用 NAC，患有 UDD MIBC 的患者都表现出更差的生存结果。这些发现增加了关于非 PUC 膀胱癌治疗结果的有限现有数据。

Hajiran A, Azizi M, Aydin AM, Zemp L, Peyton CC, Dhillon J, Nealon S, Reich RR, Cao B, Li R, Manley BJ, Sexton WJ, Gilbert SM. Pathological and Survival Outcomes Associated with Variant Histology Bladder Cancers Managed by Cystectomy with or without Neoadjuvant Chemotherapy. J Urol. 2021 Jan;205(1):100-108. doi: 10.1097/JU.0000000000001325. Epub 2020 Aug 12. PMID: 32783489; PMCID: PMC7864376.

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