前沿丨陈明远教授团队解密鼻咽癌转移进化路径

日前，中山大学肿瘤防治中心陈明远教授团队在Nature Communications发表了题为“鼻咽癌转移的进化路径及其临床意义”的研究成果。该研究揭示了鼻咽癌中存在淋巴道转移及血道转移的两种转移路径，其中血道转移患者伽马干扰素（IFN-γ）反应通路富集，免疫微环境中耗竭CD8+ T细胞比例更高。进一步的临床分析发现，淋巴道转移患者接受化疗联合原发灶放疗疗效更好，而血道转移患者则对免疫治疗更为敏感。

鼻咽癌是高发于我国华南地区的恶性肿瘤，分化低，恶性程度高，超过80%的患者初治时就已经出现了颈部淋巴结的转移，6%~8%的患者同时有远处转移，但目前鼻咽癌转移模式及其分子特征尚未阐明。

转移是鼻咽癌治疗的主要瓶颈，此前陈明远教授团队开展了一项大型多中心、随机、对照III期临床试验（NCT02111460），证明了在化疗的基础上加用局部区域放疗可显著提高初治转移鼻咽癌的总生存率（JAMA Oncol, 2020）。令人惊喜的是，加用局部区域放疗同时可以减少患者的远处转移复发率（试验组 vs 对照组：54.0% vs. 68.3%）。但是仍有27%的患者在接受化疗联合局部区域放疗后仍未能获得临床缓解。因此，阐明鼻咽癌转移进化路径，精确识别化疗联合局部区域放疗治疗的有效人群具有重要意义。

基于前期开展的初治转移鼻咽癌临床试验（NCT02111460），陈明远教授团队对收集的163例配对原发灶-颈部淋巴结-转移灶样本进行了基因组测序，并对其中的11例样本进行了单细胞转录组测序。研究发现，鼻咽癌原发灶、颈部淋巴结及远处转移灶的突变负荷、突变特征及拷贝数变异等基因组特征具有一致性。肿瘤细胞比例（Cancer cell Fraction，CCF）是评价有多少肿瘤细胞携带某个基因突变的指标，CCF值越大，表明携带该基因突变的肿瘤细胞越多，提示该基因在肿瘤发生发展中所起作用可能越大。通过追踪转移前后基因突变的CCF值变化，研究者发现NFKBIA、TET2、BAP1、FAT1等在转移过程中被选择，为驱动鼻咽癌转移的关键基因。为进一步明确鼻咽癌转移的演化轨迹，陈明远教授团队进行了进化树及肿瘤克隆结构的构建，发现鼻咽癌中存在两种转移路径，即需要通过淋巴结中转的淋巴道转移及不需要通过淋巴结中转的血道转移。单细胞转录组测序及拟时分析则从细胞层面进一步证明了两种转移路径的存在。

那么这两种转移模式分子及临床特征有何差异呢？陈明远教授团队发现淋巴道转移路径患者上皮-间质转化通路富集，血道转移患者则富集到伽马干扰素（IFN-γ）反应等免疫相关通路。单细胞转录组测序则发现耗竭CD8+ T淋巴细胞富集于血道转移患者原发灶免疫微环境中。影像组学数据表明，血道转移患者原发灶体积更大，而淋巴道转移患者则更多地累及下颈淋巴结。因此，陈明远教授团队进一步基于影像组学构建转移路径的预测模型，通过影像组学预测临床数据集转移路径，分析发现淋巴道转移患者更适合进行局部放疗联合化疗，血道转移患者则对免疫治疗更敏感。

鼻咽癌转移路径模式图

左图为淋巴道转移路径，即肿瘤细胞先转移到颈部淋巴结然后再向远处器官播散；右图为血道转移路径，即肿瘤细胞直接从原发灶向远处器官播散，不需要通过颈部淋巴结中转

总的来说，该研究通过原发灶-颈部淋巴结-转移灶配对样本的基因组及单细胞转录组测序及分析，阐明了鼻咽癌转移的路径，并建立了影像组学预测模型，方便、快捷地对鼻咽癌患者的转移路径进行预测，发现不同转移路径对不同的治疗方式敏感程度，有望指导临床治疗，提高转移鼻咽癌患者的整体疗效。

陈明远教授研究团队长期从事鼻咽癌放疗、化疗及外科等多学科的治疗及转化研究。近年来，研究团队在Lancet，J Clin Oncol, Lancet Oncol, JAMA Oncol，Nat Commun, Cell Res等国际主流杂志上发表论著50多篇。

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文/林美

编辑/赵现廷  审核/陈鋆  审核发布/文朝阳、周昕熙