孙剑教授：慢性乙型肝炎治疗目标：病毒学和血清学指标？还是临床终点事件？

慢性乙型肝炎患者的治疗目标以何为标准更佳？以病毒学转阴、血清学转换等替代指标为终点，还是追求完全治愈、功能性治愈及预防失代偿期事件等临床指标为终点？这一直是临床关注的热点问题。

在“中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会”上，南方医科大学南方医院孙剑教授作“慢性乙型肝炎治疗目标：病毒学和血清学指标？还是临床终点事件？”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

慢乙肝患者治疗的目标从低到高依次为：生化应答（ALT复常）、病毒学应答（HBV DNA转阴）、血清学应答（HBeAg转阴）、功能性治愈（HBsAg消失）、完全治愈（cccDNA消失）。

治疗终点主要分为（1）临床终点：反映疾病的特征或变化，患者的感受、功能或存活率；（2）替代终点：可替代临床终点的生物指标，在流行病学、治疗学、病理生理或其它科学证据的基础上，来预测临床获益（或危害）。

那么，在慢乙肝治疗过程中，究竟是以临床终点还是替代终点为目标呢？

替代终点病毒学指标

HBV DNA抑制

HBV是一种部分环状双链DNA病毒，其DNA水平可反映病毒在体内的复制情况。当前获批的抗病毒治疗药物（NAs和干扰素）均可有效抑制HBV DNA，其中一线药物ETV或TDF治疗1年后>80%~90%的CHB患者HBV DNA控制在较低水平。HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者由于基线HBV DNA水平差异，在抗病毒治疗后HBV DNA下降幅度不尽相同。

尽管维持HBV DNA抑制不等同于HBV清除，但可显著减少肝脏相关并发症。对于未治疗的CHB患者，持续高病毒载量（≥10000 copies/mL）是HCC发生的独立危险因素。对于长期接受ETV治疗的CHB患者，低病毒血症（LLV，HBV DNA<2000 IU/mL）的HCC发生风险显著高于持续病毒学应答者（MVR，HBV DNA<12 IU/mL）（HR=1.98，p=0.002）。

HBV RNA抑制

近年，HBV RNA作为一种广受关注的新型病毒学指标，已被证明与CHB患者的预后有关。HBV RNA阳性患者HCC发生风险高于HBV RNA阴性患者。HBV RNA阳性患者HCC术后生存情况较HBV RNA阴性患者差。

血清学指标

HBeAg转阴或血清学转换

既往认为，HBeAg是HBV的一种分泌抗原，阳性代表病毒复制活跃，传播性强。2002年我国台湾一项研究揭示，HBeAg阳性CHB患者的HCC风险显著高于HBeAg阴性患者。

近年来，HBeAg转阴或血清学转换不再被视为理想的终点，原因主要包括：

（1）直接用HBeAg血清学转换作为替代终点指导CHB患者停药效果不甚满意，停药后易出现HBeAg血清学逆转；

（2）采用HBeAg预测肝硬化和HCC等临床终点的发生发展效能有限；

（3）研究表明，肝硬化并发症大多出现在抗-HBe阳性的患者，且随着年龄增长，HBeAg阴性患者的HBV DNA呈升高趋势。

HBeAg血清学转换后疾病进展的主要原因有：

（1）前C区和核心启动子的突变可能在HBeAg血清学转换前已发生；

（2）对于HBeAg血清学转换后疾病未进展的患者（无论是自发的转换，还是IFN或NAs诱导的转换），需将HBV DNA持续控制在低水平（最好<LOD）。

HBsAg消失

血清HBsAg持续检测不到，伴/不伴抗-HBs产生被称为功能性治愈（或临床治愈），患者肝内可存有cccDNA。HBsAg水平不能反映HBV的复制，也无法直接反映肝内cccDNA池，因为HBsAg除来源于cccDNA，还可来源于整合的HBV序列。

韩国一项倾向性评分匹配的研究结果表明，NAs治疗后HBsAg转阴患者的临床预后显著优于HBsAg持续阳性患者（总体生存率上升，累计HCC发生率下降）；我国台湾一项纵向研究显示，50岁前实现HBsAg清除可显著降低HCC的发生风险，50岁以上实现HBsAg转阴人群仍需每6个月监测一次HCC；如患者需进行强效的免疫抑制，如利妥昔单抗，同样需进行HCC监测。

HBsAg转阴是CHB治疗的满意终点，但接受抗病毒治疗的患者中仅有10%能实现该目标。一项针对HBsAg动态变化的长期研究显示，18例NAs治疗且HBsAg水平持续下降的CHB患者血清HBsAg平均下降速率为0.084 log IU/年（中位随访8.5年），据此计算“清除”HBsAg需要的中位时间为52.2年（计算范围30.8~142.7年），通过有限疗程NAs治疗实现HBsAg转阴概率较小。

临床终点

完全治愈

目前抗病毒治疗手段无法彻底清除肝内cccDNA，追求CHB完全治愈可行性欠佳。HBV DNA可随机整合至宿主染色体中，导致病毒彻底清除难度增大。

肝硬化逆转

长期NAs抗病毒治疗可显著降低患者肝脏硬度值和门静脉压力。韩国前瞻性研究，共纳入121例CHB患者，Fibroscan评估ETV治疗前及治疗3年后肝脏硬度值，基线时52.1%的患者存在肝硬化，ETV治疗3年后患者肝脏硬度值显著降低（较基线降低＞30%）。希腊研究纳入19例肝硬化伴肝静脉压力梯度（HVPG）≥10mmHg的患者，口服LAM治疗12个月后，HVPG显著降低。

长期接受NAs治疗的患者，组织学可明显改善（评分降低，甚至出现肝硬化逆转）。ETV治疗6年后，10位基线即存在肝硬化的患者组织学结果明显改善（Ishak纤维化评分下降中位数为3分）；TDF治疗5年后，96%的患者出现肝纤维化改善（Ishak纤维化评分减少≥1）或没有改变；肝硬化患者的占比（lshak评分≥5）从28%降至8%，74%的患者实现肝硬化逆转（lshak评分＜5），73%的患者降低≥2分。

减少HCC与死亡

香港中文大学研究表明，ETV治疗可显著减少肝硬化患者的肝脏相关终点事件肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡。

对已诊断为HCC的CHB患者，在手术前或手术后采用NAs抗病毒治疗，其术后HCC复发率均显著低于未治疗患者。

总  结

病毒复制引起机体的免疫动员和杀伤是导致肝脏损害的关键，因此取得病毒学应答和实现HBeAg血清学转换是CHB治疗的短期目标。

彻底清除病毒的“完全治愈”是一项不合实际的治疗目标，HBsAg清除虽是理想的终点，但仅有约10%接受IFN或NAs治疗的患者能够实现。

CHB治疗的长期目标是预防肝脏失代偿，减少肝硬化和肝细胞癌的发生，延长患者生命。

参考文献 

1. Fung S, Choi HSJ, Gehring A, Janssen HLA. Getting to HBV cure: The promising paths forward. Hepatology. 2022 Jul;76(1):233-250.

2. Kim HS, El-Serag HB. Tenofovir vs. entecavir in reducing hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic HBV infection?-Still an unsolved question. Hepatobiliary Surg Nutr. 2021 Jan;10(1):119-122.

3. Gonçalves A, Lemenuel-Diot A, Cosson V, Jin Y, Feng S, Bo Q, Guedj J. What drives the dynamics of HBV RNA during treatment? J Viral Hepat. 2021 Feb;28(2):383-392.

4. Nguyen MH, Wong G, Gane E, Kao JH, Dusheiko G. Hepatitis B Virus: Advances in Prevention, Diagnosis, and Therapy. Clin Microbiol Rev. 2020 Feb 26;33(2):e00046-19.

5. Fanning GC, Zoulim F, Hou J, Bertoletti A. Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection: towards a cure. Nat Rev Drug Discov. 2019 Nov;18(11):827-844.

专家简介

孙剑

二级教授 主任医师 博导

▪南方医科大学南方医院党委委员、副院长

▪中华医学会感染病学分会委员、中华医学会肝病学分会肝炎学组副组长、广东省医学会感染病学分会候任主委

▪2019年教育部长江学者特聘教授、2018年科技部中青年科技领军人才、2017年广东省珠江学者特聘教授

▪获2021年广东省丁颖科技奖、 2018年吴孟超医学青年基金奖

▪获2017年广东省科技进步一等奖（第一完成人）、2015 国家科技进步奖二等奖（第四完成人）、2014 中华医学科技奖二等奖（第二完成人）

▪Liver International副主编、Journal of Medical Virology副主编、Journal of Hepatology编委、Clinical Gastroenterology and Hepatology编委

▪发表SCI论文103篇，代表作包括Nature Medicine、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology等

整理/肝胆相照平台 审校/孙剑教授

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