挽救EGFR-TKIs耐药，免疫治疗是“鸡肋”还是“机会”？

*仅供医学专业人士阅读参考

EGFR-TKIs耐药NSCLC免疫治疗再添新证

作者：玖陆

作为肺癌最常见的靶点，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）迭代研发改变了EGFR突变患者的预后。然而，大部分患者最终仍要面临耐药的难题。虽然已经有研究证实免疫联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药的疗效，但是免疫治疗的叠加在当中发挥的作用仍受到质疑。免疫治疗单药治疗EGFR突变患者的疗效不令人满意，对于EGFR-TKIs耐药患者，在化疗基础上是否有必要加上PD-1抑制剂？毒性如何？

近期，一项在中国开展的回顾性研究，探索帕博利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药后的NSCLC患者的疗效，研究发表于Clinical Lung Cancer[1]。

图1 文章截图

回顾性研究：纳入EGFR-TKIs经治人群

该研究纳入共869例EGFR突变转移性NSCLC患者，这些患者在TKIs治疗进展后接受铂化疗治疗，其中，共有336例符合研究标准要求的患者（图2），82例患者接受帕博立珠单抗联合化疗治疗（Chemo+IO组），254例患者接受化疗治疗（Chemo组）。

图2 患者选择流程图

入组患者的中位年龄为65.5岁，75.6%患者无吸烟史，59.8%患者为女性。两组分别有35.4%和29.3%患者为T790M阳性，48.8%和34.1%患者既往接受过奥希替尼治疗，29.3%和24.4%患者存在脑转移，超过80%的患者既往接受过培美曲塞化疗（表1）。总的来说，纳入的患者特点多为经过多线治疗耐药，部分存在脑转移，整体情况较为难治。

表1 患者基线情况

免疫联合化疗治疗TKIs耐药，生存时间翻倍联合PD-1，疗效得到提升：中位PFS和OS显著延长

截止到数据截止时间2021年12月1日，Chemo组和Chemo+IO组的中位随访时间为5.13个月和1.6个月（图3）。并且相较于Chemo组，Chemo+IO组的中位无进展生存期（PFS）更长（6.7个月vs 4.2个月，HR=0.64，P=0.0076）。中位总生存期（OS）尚不成熟，呈现长生存趋势，Chemo+IO组和Chemo组的OS分别为26.7个月和13.4个月，这意味着在化疗基础上加用免疫治疗，可以较大幅度提升疗效，包括生存时间。

目前，尚未有患者获得完全缓解，Chemo+IO组和Chemo组的客观缓解率（ORR）分别为34.1%和20.7%，疾病控制率（DCR）分别为91.2%和76.8%。

图3 Chemo+IO组和Chemo组PFS和OS

为了进一步研究免疫联合化疗是否在不同人群亚型是否有更好的PFS，研究人员进行了不同临床和遗传特征的亚组分析。结果表明，在Chemo+IO组中，＜65岁、ECOG 0-1、非吸烟者、exon21L858R突变和T790M突变阳性的患者具有更长的PFS。

单因素分析结果表示一线TKIs治疗的PFS越长，Chemo+IO组中PFS时间也显著延长（7.7个月vs 5.9个月），并且多因素分析表示短期TKIs治疗更易导致疾病进展。

肺部复发率更低，安全性良好

该研究表明最常发生疾病进展的部位是肺（53.7%），其次是淋巴结（39.2%）和大脑（18.2%）。其中，与Chemo组相比，Chemo+IO组肺部复发率更低（51.6%vs 69.1%）（图4）。在安全性方面，两组并未观察到5级不良事件，3/4级不良事件的发生率相似。

图4 Chemo+IO组和Chemo组复发部位

免疫+化疗为EGFR靶向治疗耐药提供新治疗选择

近年来，免疫治疗在NSCLC领域取得显著进展，并获批多个适应证，对于EGFR等驱动基因突变的“禁区”，免疫治疗通过联合搭档，也取得了成功。已有研究表明，免疫治疗联合抗血管生成药物+化疗可使患者带来获益[2]。ORIENT-31研究结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂相比当前的标准治疗（培美曲塞+顺铂），可显著延长EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者的中位PFS（6.9个月vs 4.3个月），疾病进展风险显著降低54%[3]。

同时2022年12月欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）会议上，报道了替雷利珠单抗+化疗治疗EGFR突变NSCLC的研究结果。结果表明，替雷利珠单抗联合化疗的ORR为56.5%，中位PFS为7.6个月。该研究也证实了免疫治疗联合化疗也可以使EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者获益[4]。

帕博利珠单抗在晚期NSCLC中已获批了多个适应证，并被证实其联合含铂化疗、或单药一线治疗晚期NSCLC可带来五年长生存获益[5-7]。本文研究进一步回答了帕博利珠单抗在EGFR-TKIs耐药人群中的疗效，研究结果表明，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗具有显著的疗效和可接受的不良反应，PFS延长2.2个月，这与既往其他免疫治疗联合化疗研究结果相似。

虽然研究发现，帕博利珠单抗联合化疗可使OS延长，但该研究的OS数据尚不成熟，还需进一步随访结果来证实。同时亚群分析和多因素分析结果表明，一线TKIs治疗PFS越长，帕博利珠单抗联合化疗PFS也越长，这说明一线TKIs治疗可能影响帕博利珠单抗联合化疗疗效，但具体机制尚不清楚。因此，免疫联合化疗治疗EGFR突变患者仍有许多值得探索的空间，尤其是对于获益人群的筛选，以便更好地指导EGFR-TKIs耐药后的个体化治疗。

小结

针对EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者，在缺乏有效靶向治疗的情况下，以PD-1/PD-L1单抗联合化疗或不联合使用抗血管生成药物可能成为一种有效的拯救治疗方案。本研究表明，帕博利珠单抗联合化疗对EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者具有良好疗效，可延长PFS，或可为这类患者提供新的治疗选择，期待后续有更多研究为这些患者探索出更优、更精准的治疗方案。

参考文献：  

[1]Chen M,et al.Comparison of Chemotherapy Plus Pembrolizumab vs.Chemotherapy Alone in EGFR-Mutant Non-small-Cell Lung Cancer Patients.Clin Lung Cancer.2022 Dec 28:S1525-7304(22)00291-1.doi:10.1016/j.cllc.2022.12.003.Epub ahead of print.PMID:36635116.  

[2]Reck M,et al.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer(IMpower150):key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised,open-label phase 3 trial.Lancet Respir Med.2019;7:387–401.doi:10.1016/S2213-2600(19)30084-0.  

[3]Shun Lu,et al.Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy(ORIENT-31):first interim results from a randomised,double-blind,multicentre,phase 3 trial.[J].Lancet Oncology,2022.DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00382-5  

[4]Baohui Han,et al.2022 ESMO IO poster 136P.  

[5]M.C.Garassino,et al.,KEYNOTE-189 5-year update:First-line pembrolizumab(pembro)+pemetrexed(pem)and platinum vs placebo(pbo)+pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC,2022 ESMO,Abs#973MO  

[6]S.Novello,et al.,5-year update from KEYNOTE-407:Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer(NSCLC)，2022 ESMO，Abs#974MO  

[7]NCCN.Non-Small Cell Lung Cancer(Version 4.2022)[Z].2022  

本文首发：医学界肿瘤频道

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