Nature最新研究揭秘HBV感染引起肝癌发生与进展的新机制

“以毒促癌”实锤了！

长期以来，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染一直被认为是肝细胞癌（HCC）发生和发展的主要致病因素之一，占全球肝细胞癌致癌率一半以上。

近日，重庆医科大学病毒性肝炎研究所领衔的研究团队在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表研究论文“O-GlcNAcylation of YTHDF2 promotes HBV-related hepatocellular carcinoma progression in an N6-methyladenosine-dependent manner”，文章阐述了乙肝病毒促癌的潜在机制。

研究背景

近年来，YTHDF2的翻译后修饰引起了越来越多的关注。YTHDF2在K571处的SUMO化显著增强了其与m6A修饰转录本的直接亲和力，并导致肿瘤进展，这是由下游基因失调引起的。此外，通过EGFR在S39 /T381处激活YTHDF2磷酸化，稳定了YTHDF2蛋白以加速LXRA和HIVEP2 mRNA的降解，这进一步促进了胶质母细胞瘤的肿瘤发生。此外，FBW7促进YTHDF2的蛋白水解降解，从而稳定m6A修饰的促凋亡BMF mRNA，从而抑制卵巢癌的发展。

O-GlcNAcylation是一种翻译后修饰（PTM），它将营养通量与病毒复制和肿瘤发生的基因转录联系起来。O-GlcNAcylation已被证明影响蛋白质的功能活性，如稳定性，转录活性，定位和蛋白质-蛋白质相互作用。c-MYC在Thr58处的O-GlcNA酰化通过与其磷酸化竞争来稳定其蛋白质并抑制蛋白酶体降解。OGA抑制剂增加的YAP O-GlcNA酰化通过抑制SCF延长了其半衰期β-TRCPE3-泛素连接酶。然而，O-GlcNA酰化对YTHDF2的功能尚未得到探索，其在HBV发病机制中的作用尚未可知。

研究进展

越来越多的证据表明，m6A修饰广泛参与各种生物过程，特别是肿瘤发生和癌症进展。据报道，作为m6A的主要读者，YTHDF2通过促进UBXN1的mRNA衰变和随后的NF-kB激活来促进胶质瘤的恶性肿瘤。此外，研究发现YTHDF2与METTL3合作，并通过破坏SOCS2的mRNA的稳定性来促进肝癌进展。先前的研究主要集中在YTHDF2通过m6A甲基化介导mRNA代谢和肿瘤进展中的作用;然而，YTHDF2的具体功能调控，特别是翻译后修饰，在很大程度上仍未得到探索。

在这项研究过程中，我们证明了YTHDF2 O-GlcNAcylation在HBV感染期间上调，并在肝癌进展中起关键作用。Ser263的O-GlcNA酰化保持其蛋白质稳定性和致癌活性。靶向YTHDF2通过下调MCM2和MCM5显著抑制肿瘤生长和进展。这些发现提供了蛋白质O-GlcNA酰化与m6A依赖性mRNA调控在HBV相关HCC肿瘤发生中的联系。

通过稳定m6A修饰的MCM2/5来表征YTHDF2介导的HBV相关肝癌进展的O-GlcNA化机制。

在该研究中，研究人员使用m6A-seq和RIP-seq将MCM2和MCM5确定为YTHDF2下游靶标。YTHDF2的O-GlcNA酰化以m6A依赖性方式提高了MCM2和MCM5 mRNA的稳定性，而YTHDF2的S263A突变未能延长mRNA的寿命。MCM蛋白对于DNA复制启动和细胞周期进程是必不可少的，被认为是癌症的增殖标志物。研究表明，MCM2 / 5过表达在很大程度上恢复了YTHDF2敲低诱导的细胞周期阻断，并上调了CDK和细胞周期蛋白的活性。

此外，MCM救出的实验也显示了MCM2 / 5在YTHDF2介导的HCC转移中的潜在作用。这些发现表明，YTHDF2的O-GlcNA酰化增强了其稳定MCM2和MCM5转录本的能力，从而促进HBV相关的肝癌肿瘤发生。然而，MCM2/5的高表达不能完全恢复由YTHDF2耗竭引起的肿瘤生长停滞，这需要进一步研究以确定参与HBV相关肝癌进展的YTHDF2的其他靶点。

研究意义

综上所述，研究揭示了YTHDF2 O-GlcNAcyl化与HBV感染时表达基因的转录后调控之间的联系。研究证明了HBV诱导的O-GlcNAcyl化在YTHDF2过表达中的调节作用。OGT介导的YTHDF2 O-GlcNAcylation在Ser263处稳定其蛋白表达和致癌活性。此外，研究发现YTDHF2保留了MCM2/5转录本的稳定性，以促进HBV相关的HCC肿瘤发生。通过靶向YTHDF2及其O-GlcNAc糖基化来干预HBV相关肝癌，或许可以成为一个新的治疗思路。

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