脑肿瘤切除术中应用右美托咪定预防术后谵妄：一项随机试验

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01 研究背景

术后谵妄（postoperative delirium，POD）是指患者经历外科手术后出现的谵妄，是手术后常见的并发症，主要发生在术后1～3天，通常可以完全缓解。新近研究认为，术后谵妄与术后长期的认知和非认知疾病的发生相关，可导致创伤后应激障碍、影响患者生活质量、延长住院时间、增加住院花费，并与术后短期及远期的死亡率呈正相关。

由于围术期危险因素的不同，患者术后谵妄的发生率也各不相同。如不同手术方式、手术类型、年龄、术前易感因素等差异，均可以影响术后谵妄的发生率。我国的数据显示，心脏手术患者POD发生率为5.5%～46.0%；65岁以上非心脏手术患者POD发生率为6.1%～57.1%，总体发病率为11.1%，其中发病率较高的手术类型包括神经外科手术(57.1%) 、上腹部手术(18.1%)、胸科手术 (16.3%)、脊柱与关节手术(15.2%)。

POD发病机制

神经炎症学说

手术刺激促使炎症介质和细胞因子释放，包括皮质醇、C反应蛋白(C⁃reactive protein，CRP)、IL⁃6、S⁃100β、IL⁃8等，通过内皮组织激活凝血系统，造成血流循环障碍，血脑屏障受损，加重神经系统炎症反应，相继发生脑缺血和神经元凋亡，最终导致POD的发生。

大脑功能改变学说

POD 患者在影像学上呈现脑萎缩与脑白质完整性改变，且大脑的萎缩程度与POD的持续时间相关，老年手术患者的POD发生与脑室、额叶及脑白质的完整性改变有关 。

神经递质失衡学说

乙酰胆碱、多巴胺等神经递质的失衡与POD密切相关。一些抗胆碱药物(如阿托品)以及多巴胺能药物(如左旋多巴、卡比多巴等)会破坏脑组织内神经递质的平衡，造成胆碱能神经递质的减少或多巴胺能神经递质的增加，导致POD。

POD临床表现

感知障碍：患者对各种刺激的警觉性及指向性下降，如注意力难唤起、表情茫然或注意力不能集中；

意识障碍：表现为对周围环境认识的清晰度下降或出现不同程度的木僵或昏迷；

认知障碍：是POD最常见的表现之一，主要症状包括知觉障碍、思维障碍、记忆障碍；

睡眠‑觉醒周期紊乱：常表现为白天昏睡、夜间失眠，间断失眠，甚至完全的睡眠周期颠倒；

行为障碍：警觉、烦躁不安、易激惹或嗜睡、运动活动明显减少或两类行为交替出现；

情绪障碍：间断出现恐惧、妄想、焦虑、抑郁、躁动、愤怒、欣快等；

POD临床分型

高活动型：约占25%，以躁动、攻击、幻觉和定向障碍为特点，一般易被护士或家属关注；

低活动型：约占50%，以安静不动、沉默不语、运动迟缓、嗜睡和互动减少为特点，临床症状不典型，常被医护人员忽视；

混合型：约占25%，兼具高活动型和低活动型的部分临床特点；

有动物实验表明，右美可减轻大鼠细胞凋亡，还能与GABA受体结合，从而阻止兴奋性神经递质的释放，减少谵妄发生。有研究提出在动物模型中，右美与脂多糖刺激星形胶质细胞中促炎因子的抑制作用有关联，可能通过减轻神经炎症反应，从而减少谵妄的发生，在大鼠不完全性脑缺血模型的研究中发现右美托咪定预处理可显著降低血清儿茶酚胺的水平，且呈剂量依赖性关系。据文献报道，右美托咪定能够使患者保留昼夜睡眠周期，并通过提高睡眠效率和N2期睡眠而改善睡眠结构，而术后睡眠质量也被认为是影响POD发生的一项因素。

右美托咪定对非心脏手术术后谵妄的作用报道不一，目前尚不清楚右美托咪定是否是预防脑肿瘤切除术患者谵妄的有效且安全的方式。本试验检验术中应用右美托咪定减少神经外科术后最初5天谵妄的主要疗效假设。

02   研究方法

03

统计方法

04 研究结果

05 思考讨论  

结论

术中输注右美托咪定可使脑肿瘤切除术后前5天内谵妄发生率降低一半，且不引起血流动力学并发症。在谵妄的所有三个亚型中，这种减少程度是一致的，并且对于所有预定义的亚组来说都是相似的。此外，右美托咪定还降低疼痛强度，改善术后睡眠质量。

Taylor等人报道，根据脑脊液/血浆白蛋白比值估算的围术期血脑屏障通透性增加与谵妄发生率和严重程度相关。同一研究小组还报告，在调整年龄、性别和术前认知评估表现后，术前平均脑皮质厚度预测谵妄严重程度。

目前已发表的关于术中应用右美托咪定预防非心脏、非神经外科手术谵妄的试验有6项，共1912例患者。所有试验的平均年龄均超过65岁，所有病例均使用CAM或CAM-ICU评估谵妄。6个试验中右美托咪定与安慰剂对谵妄的总体效应是基于随机效应模型估计的风险比为0.64 ( 95 % CI : 0.46-0.86)。其中，2个试验报告不显著的中立结果：

在Deiner及其同事的研究中，63%的患者在基线时有轻度认知功能障碍，而这些患者被排除在大多数试验之外。似乎右美托咪定对基线认知功能障碍患者的疗效较差。

另一个不显著的结果来自Kim和同事，术中输注相对低剂量的右美托咪定(手术<2h，0.5ug·kg-1·h-1)；此外，该试验仅有147例患者。

尽管谵妄的发生率在我们的人群中较高，但这与入组的患者和试验方法是一致的，并且右美托咪定提供的相对保护作用与其他非心脏、非神经外科试验中报道的相似。    

优势

这项前瞻性、随机、安慰剂对照和双盲试验旨在研究术中输注右美托咪定对脑肿瘤切除术后谵妄发生率的影响。

该研究结果将优化预防额颞叶肿瘤切除术患者谵妄的策略，以改善早期恢复。

样本量是根据之前在同一医疗中心进行的研究来估计的，这可以保证规模的充分性。

局限性

未对谵妄的严重程度进行测量；

只在两个中心纳入患者，限制了结果的普遍性；

试验纳入了术前无谵妄的相对年轻的受试者，虽然对额颞叶胶质瘤是典型的，但右美托咪定的血流动力学并发症可能在年龄较大或既往有心血管疾病的患者中更为严重；

未测量生物标志物，未能探索术后谵妄的机制；

没有从BIS监测仪中收集原始的脑电数据，因此无法评价无意中爆发抑制对术后谵妄的潜在影响；

未评估长期结果，因此无法评估总生存期；

未评估右美托咪定对癌细胞生长的影响；

思考

1. 谵妄的因素很多，如术前禁食禁饮时长、是否酗烟酗酒、是否有视力或听力受损等，试验中也未比较基线因素，那么设置的排除标准是否过少？

2. 肿瘤类型的绝对标准化差异的阈值0.23是如何设定的？后续又是如何调整的？

3. 谵妄的评估时间及频率为何设置为5天、每日两次？若患者在每日评估时间内未发病（尤其是抑制性谵妄很难发现）是否会影响主要结局？

4. 文中提到，阅读其他文献时发现右美托咪定预防神经外科手术术后谵妄的效果不一，作者认为可能存在2型统计错误，为何出现这种情况？

5. 实验中的谵妄评估方法基本都是基于主观的，是否要增加客观预测因子如NSE、CRP以增加结果精确度？

6. 免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱

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