【醉智汇第三十四期·精粹】李挺教授《首篇JAMA-MRCT研究论文经验分享》

01、知识讲座

温州医科大学附属第二医院

摘要

JAMA同期专家述评认为，该研究改变了“全麻会引起老年患者脑功能紊乱”的传统观念，为临床实践提供了重要指导。

●多中心、随机对照临床试验，是对一类人群的研究!

●阴性结果，接受H0，post hoc 分析也是接受H0

●在平均约77岁，基础病情不是太严重(ASA Ⅲ约20%)，没有镇静的椎管内麻醉与全麻比较不降低术后7天的谵妄发生率。

李教授介绍文章的发表过程：从2012年开始萌发相关想法，留学英国时，他意气风发地想，这篇研究一定要发顶刊，10年之后这个梦想才成真。李教授坦言，比较煎熬的时期是2014年-2020年期间，科研成果迟迟未出现，动力与热情逐渐消退，进入漫长的整理期，好在不懈的坚持得到了丰硕的成果。

过程

2012开启临床研究探索之旅：确定研究假设

1.麻醉对小儿智力影响

2.术后镇痛相关研究

3.麻醉对老年患者影响

在三四个课题间徘徊，最终确定课题3具有较强的可行性、普适性和临床意义。

临床研究选题的“FINER”原则

Feasible 可行性

Interesting 是否引人注意

Novel 新颖性

Ethical 伦理性

Relevance 改变临床实践、健康政策的相关性

系统回顾

●总结相关证据

●区分与现有证据的差别

●减少系统偏差

●评估现有研究的质量

临床实验遵循PICO原则

必不可少的问卷调查：德尔菲法(Delphi Method)问卷调查:

●各中心麻醉方式?

●髋部骨折术前等待时间 ?

●术后住院天数?

●术后谵妄可以观察几天 ?

●麻醉干预措施如何控制 ?

帮助筛选中心 ，细化方案、提升方案可行性!

亮点设计

●亮点一:研究设计

实效性临床试验(pragmatic clinical trial，PCT):在样本量大的情况下，不需要严格控制试验对象，采用更接近临床实际的设计。结合了观察研究的真实世界特性和随机对照试验的科学严谨性，可能得到更适合日常诊疗的结论。

●亮点二:随机方法

1. 动态中央随机

2. 分层因素

>中心

>患者年龄(65-80，>80)

>是否谵妄

>是否老年痴呆

●亮点三:差异

1. 干预措施

>全身麻醉:临床常用方法，但不使用已知影响谵妄的药物

>局部麻醉:临床常用方法，但不能使用镇静药物

2. 主要指标观察周期

术后7天内患者谵妄发生率 vs 3-5天

●亮点四:主、次指标层次分明，关系密切

●亮点五:客观独立的实施架构

●亮点六:完整的过程管理与记录

立项：选题立项→设计研究方案→伦理→注册→制定工作计划

启动：受试者管理→研究物资管理→数据收集→研究中心管理→伦理持续审查

总结：数据清理→分析→总结→发表

02、讨论环节

沈一维医师：李教授作为本篇文献的第一作者，给予了后辈非常大的鼓励和启发。李教授国外求学，历时十年精心打造成就了这样一篇顶级期刊的文章。本次分享就选题、研究内容、文章亮点等结合自身经历娓娓道来。无论是临床还是科研，这对于每一位麻醉医生都有极高的启迪意义和学习价值。

邹谋医师：髋部骨折是老年患者常见的外伤性疾病，我国已进入老龄化社会，预计到2040年65岁以上的人口占比将超过20%。中国将在很短时间内进入深度老龄化社会，老年髋部骨折患者的数量也会日益增加，这类患者的围术期管理面临着严峻的考验。术后谵妄在65岁手术患者中的总体发病率达到了12%，它会导致患者一系列不良临床结局，故其防治成为了老年患者围手术期麻醉管理的重要内容。本文探究了对于髋部骨折老年患者区域麻醉相较于全麻是否能够减少POD发生率。传统观念认为全麻药物对于衰弱脑的影响十分巨大，此研究打破传统，结论显示，老年髋部骨折患者在全身麻醉和区域麻醉下谵妄发生率没有显著差异，这对临床操作和诊疗非常具有指导意义。

2021年新英格兰杂志上一篇研究评估了腰麻和全满对髋部手术老年患者术后恢复情况差异，其结论与本研究一致。麻醉科医师应当充分参与髋部骨折相关医疗临床路径的制定，个人认为术中术后的麻醉管理相比于麻醉方式的选择可能更为重要。麻醉医师应该根据术后并发症发生风险，患者功能状态等全面权衡后制定有据可依的个体化麻醉管理方式。

多项研究提示适宜的麻醉深度对减少POD的发生有显著影响，使用脑电图监测麻醉深度，可降低老年患者的谵妄风险。术后管理中，疼痛是POD发生的独立危险因素，积极主动控制并减轻术后疼痛，有利于其康复。实施多模态镇痛管理，不仅是不同种类药物间的联合，也是不同镇痛方法的联合，个体化镇痛应该是未来术后镇痛的发展趋势。

衰弱的老年患者POD发生率明显增加，国内外多项研究证实ERAS可显著降低患者疼痛，减少术后谵妄的发生。在研究的整体实施上，这篇文章非常值得借鉴。多中心临床试验是不同研究团队相协调的工作，其制定方案应该求同存异，化繁为简，提高临床试验的数据质量才能取得更加可靠、普适的研究成果。本篇文章亮点是采用了电子数据管理病人，可以极大提高数据的可靠性、安全性、便捷性，可以节约人力，缩短管理周期。

袁静静教授：李挺教授用十年磨一剑的精神完成这么大的临床实验研究，非常令人钦佩。顶尖杂志上的文章十分标准化，一目了然，这背后是很多人的努力。术后谵妄一直是麻醉领域的难点，脑部麻醉与脑功能仍有许多未解之谜。目前研究中，随机对照实验大样本量较少，最高2000多。李教授团队这项临床实验研究是设计对照研究里最大的，且比较规范。术后谵妄的临床指南与专家共识并没有明确建议，本文结论是一个阴性结果，临床设计大多数人不喜欢阴性结果，但李教授通过对结果的解释，及不同的侧重点得到了一个有价值的结论。请教李挺教授，选题时候肯定要进行大量的文献回顾，开展一项临床实验之前最重要的是什么？在设计时是否预想过结果是阳性或者阴性？研究的十年中，麻醉技术和外科手术技术也在提升，外科大夫的水平是否有相应改变，如何控制临床试验的统一标准化？

李挺教授：临床研究并不复杂，重要的是思维，从平淡的日常生活中发现一些值得研究的点。找到最值得研究的点或者方向，用更好的方案设计执行，这是十年间最精华的部分。当时论文发表之后，医院的学科带头人点评道，本文的问题设计与我个人十年的专科培训密不可分。专科培训提升了我的敏感性，每天都在考虑这个问题。此前个人一直追求极致的麻醉效果，神经阻滞如何完美覆盖髋部骨折，成功后则认定神经阻滞研究必定可以得到阳性结果。但是参与的医院过少，全麻与局麻效果还不清楚，于是转而研究全麻与局麻效果比较，有结果后再研究神经阻滞。多中心研究值得去做，大数据的统计是技术无法替代的。临床思维需要能发生适当的转变。重点在于个人要有临床敏感性，找到大家真正关心的点。技术的进步是客观存在的事实，研究的其中一个亮点在于中央随机方式，可以在手术前随机，将同一医院的患者一分为二，避免了不均的问题，方案违背比较低。

陶艺教授：现在国家正在推行的IIT研究——研究者发起的临床研究，重庆作为试点正在执行。李教授团队的研究有五个亮点非常值得借鉴，第一，这项研究是多中心研究，可以在短时间内收集较多的受试者，避免单一机构的局限性，结果可信度更高，在中心选择前需要仔细考量。第二，谵妄在研究中置入标准非常宽，更接近真实世界情况，但是同时采用了分层随机的方法保证了混杂因素患者的均匀分配。第三，研究团队在随机过程中采用隐蔽分组，偏移可以降到最低，规避因主观因素来选择分配受视者的可能。第四，研究者根据年龄，是否有术前谵妄、痴呆等进行了分层随机保证分配均衡。分层抽样保证总体精确性，亚组分析和敏感性分析结果都与主要结论一致，研究非常严谨。第五，术后谵妄是本研究的主要评价指标，盲态评估可以最大程度避免偏移。

从流行病学的意义来说，长期随访研究结果显示，谵妄患者术后远期认知功能障碍的发生率增加，生活质量降低，远期死亡率增加。术前使用药物、手术种类，术后并发症都可能导致谵妄发生，术前对于高危因素的识别和筛查有助于发现术后谵妄的高危患者进而进行早期预防和干预。这也提示我们，可以利用大数据开发人工智能对受视者进行术前评估，并制定个体化干预方案。

术后谵妄的发生率范围很大，样本量估算与发生率相差是较大的，可能会影响结果的可靠性和统计推断的准确性。在实际操作中是如何控制，以及避免患者用药情况因素的影响？

李挺教授：实验的专家团队认为，做前瞻性研究是根据过去文献回顾的数据推导是成立的，如果把文献观察到的数据反过来推是不成立的，有很多统计相关的资料文献去支撑这个观点。第二个问题，麻醉医生不能全程把控诊疗过程，因此只能在能力所及的范围内规避，这是真实世界所存在的噪音，完全把控是不现实的。

陶艺教授：谵妄发生率范围非常广，在设计时候可以进行虚幻设计，加中期分析，根据前期实验得出的发生率推算最终需要的样本量，这应该也是允许的。对于药物，个人觉得可以做亚组分析，与主要分析相比较。

沈一维医师：有观众提问，真实世界的研究不能过多干预临床，在多中心过程中如何做到各个中心之间的质量控制？

李挺教授：多中心研究要跳出固有思维，每个医院有自己常用的思维方式，我们肯定要求同存异，大家普遍使用的技术是否能证实有效，大家要有中立的心态，不要盲目认为某项技术最好。方案实施中调查问卷的设计起到了很大作用，多中心研究获得大家的共识很重要。英国有个住院医生联盟，他们一起做临床试验，有研究在群中一发，很多同学就会贡献一两个病人，100个病人就可以写文章了。他们这样的机制最后出来了一篇Lancet文章，被很多人津津乐道。中心机制可能不需要很多钱也能把事情办好，互联网的众筹概念也是如此。

03、会议总结

李教授结合自身经历带来一篇顶级期刊的发刊之路，也带来了相关的临床及科研的知识，袁教授、周教授、陶教授的讨论和分享十分精彩。希望在本次会议的鼓励下，每一位麻醉医生都能进一步带领麻醉临床科研发展前进。

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