【药苑杂谈】甲流 & 诺如来袭！“VC咀嚼片”等爆款药品关键质量属性又有新指导原则

药苑杂谈

YAOYUANZATAN

“口罩事件”和“诺如病毒”爆发以来，大家对一些家庭常备的预防药物，如：补充维生素类药、提高免疫力类、保护胃黏膜类的药品和保健品青睐有加，伴随着人群关注度的增加，国家药品监督管理局药品审评中心也相应出台了一些政策法规，用来规范研发期间咀嚼片药物如维生素C咀嚼片，铝碳酸镁咀嚼片，对乙酰氨基酚咀嚼片等药物的关键质量属性。通过本文，我们着重介绍一下最新咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则。

技术指导原则概述

首先，我们介绍一下咀嚼片的定义及适用范围。

咀嚼片名词解释为于在口腔中咀嚼后，经吞咽服用的片剂，咀嚼片适用的人群为，因为药品的过大或过小或使用患者因为吞咽困难而不能或幼儿不愿整片吞服的不同患者群体，包括儿童、成年人、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担。

除此以外，如果我们在使用的药品说明书中，在药品的用法用量中注明可以咀嚼后服用，可能药品本身不属于咀嚼片，但是如果说到可咀嚼服用，也还是需要满足咀嚼片的相关技术要求的。

由于在临床使用过程中，安全、有效是非常重要的。对于咀嚼片类的药品，如果在前期开发过程中，就没有对其的质量进行充分的研究，尤其在咀嚼片溶出、硬度、含量、微生物或崩解等关键属性，就会导致在患者使用过程中发生一些不良事件。如：若是患者的吞咽功能不好，使患者直接整片将咀嚼片进行吞服或咀嚼不完全就进行吞吐、又或一些老年患者本身牙齿就有所损伤，后又因咀嚼片硬度过大导致牙齿崩裂等。

核心知识点

对于片剂，尤其是咀嚼片类的药品，它们的关键质量属性包括有崩解、药片硬度、含量、微生物和溶出度等，这是评价其质量和控制的关键属性。必须在研发的初期就要进行关注，并且对此进行研究，这样就能在处方、工艺流程和一些关键工艺参数上提供必要的依据。

1.硬度

咀嚼片类药品应该具有适宜的硬度，既便于目标患者人群咀嚼和吞咽，又能承受生产、包装、运输、分发等过程中的外力冲击以避免磨损或破碎。此外，不能因太过坚硬而导致患者牙齿损伤，或者因硬度过高使得患者难以嚼碎而选择直接吞咽。

2.崩解时限

为避免患者因整片吞服或没有完全咀嚼而发生的胃肠道梗塞，应对咀嚼片的崩解时限进行研究，建议按照《中国药典》四部通则“崩解时限检查法”进行研究。除另有规定外，应符合《中国药典》对口服普通片的崩解时限要求；如采用其他特殊工艺制备的咀嚼片，则应符合《中国药典》对相应片剂的崩解时限要求。

3.溶出度

咀嚼片口服给药后，药物的吸收取决于活性药物从完整药片或咀嚼后药片中的溶出以及在胃肠道中的渗透等。因此，咀嚼片的体外溶出度试验应遵循普通口服固体制剂溶出度试验的一般原则，即咀嚼片中的活性成分在咀嚼或未经咀嚼的情况下都应从片剂中充分溶出。同时考虑到部分患者可能会不经咀嚼而直接整片吞服，因此，除不适于进行溶出度试验或者有充分依据支持不必进行溶出度试验的咀嚼片外，建议采用完整药片进行咀嚼片的体外溶出度试验。

4.含量

患者在服用咀嚼片时，是为了达到一定的治疗效果，因此，咀嚼片的含量限度必须符合药典或已上市药品质量标准规定，否则，就会影响药物的安全性和有效性，因此，含量是很关键的质量属性。

5.微生物

患者不使用咀嚼片时，将其放置在室内阴凉处，这样长时间放置或因储存条件不当放置，都会导致药品的微生物所有增多，若不符合微生物限度将影响患者的安全性，为了保证药物的安全性，也为了避免引起外观投诉，如长菌、霉变等，因此，微生物也属于咀嚼片的关键质量属性。

经典案例分析

①案例

在某省药监局官网发布的2022年药品监督抽检信息公告显示，根据《药品管理法》相关法律法规，某药品企业维生产的维生素C咀嚼片，批号20200712批次抽检结果，含量不符合规定。

根据《药品管理法》第九十八条　禁止生产（包括配制，下同）、销售、使用假药、劣药。有下列情形之一的，为劣药：（一）药品成份的含量不符合国家药品标准；

第一百一十七条　生产、销售劣药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售的药品货值金额十倍以上二十倍以下的罚款；违法生产、批发的药品货值金额不足十万元的，按十万元计算，违法零售的药品货值金额不足一万元的，按一万元计算；情节严重的，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证。

因此，省局已责成相关部门对该企业检验不符合规定的药品采取查封、扣押、暂停销售、召回等必要的控制措施，并依据相关法律法规对生产企业和被抽样单位进行查处。被处以没收违法所得，没收非法财物的处罚。

②案例

江西某药业有限公司生产、国药控股遵义意通医药有限公司销售的邦成牌钙锌咀嚼片抽检不合格。该咀嚼片，批号为20200312，规格为净含量：（1.8g/片×60片）/盒，不合格项目为霉菌和酵母，检验结果为80CFU/g，标准值为≤50CFU/g，经贵州省检验院检验，结果不符合限度规定。

霉菌和酵母是自然界中常见的真菌，在自然界中广泛存在。霉菌和酵母可使药品腐败变质，可能是生产企业所使用的原料受到污染，也可能是生产加工过程中条件控制不严格，还可能与产品包装密封不严、储运条件控制不当等有关。

因此，该企业被樟树市市场监督管理局罚款5万上缴国库的处罚，并召回不合格产品、企业内部分析原因并进行整改。

③案例

标称XX有限公司生产的XX牌钙咀嚼片（4-17岁）批号：20210302；规，经三方检测公司检验发现，其中钙含量不符合该企业标准要求，初检：124mg/片；复检：137mg/片；标准值为150mg/片-250mg/片，后经海关技术中心复检后，维持初检结论。

钙是人体必需元素之一，是人群骨头、牙齿的主要组成成分，也是神经传递、肌肉收缩、血液凝结、激素释放等所必需的元素。该企业产品钙含量不合格的主要原因，可能与生产工艺中设计不合理所导致均匀性不佳或产品钙原料投料不足，或者原料质量不达标有关。

因此，该企业被处以罚款人民币65000元，并没收违法所得人民币987.8元，并召回不合格产品，企业内部进行分析整顿。

④案例

标识为成都XX药业有限公司生产的头孢克肟咀嚼片抽检结果不合格，该咀嚼片批号：150502，规格为50mg，不合格项目为溶出度，经汕头市药品检验所检验，结果不符合规定，检验依据国家食品药品监督管理局标准YBH17632004。

片剂在规定时间内未溶出规定量的药物，称为溶出度不合格。因为片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。

因此，省局对该检验不合格药品采取查封、扣押、暂停销售、召回等必要的控制措施，并且依据相关法律法规对生产企业和被抽样单位进行查处，并对这些药品继续进行跟踪抽查检验。

国家为了规范和指导咀嚼片（化学药品）质量属性的研究，提供可参考的技术标准，特此制定了咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（试行），目的就是规范在研发咀嚼片药物时应考虑的关键质量属性，并对其进行全面的研究和控制，以避免或减少在临床使用中的不良事件发生，提高患者的可接受性，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。

参考文献：                 

1. 国家药监局药审中心关于发布《咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（试行）》的通告（2023年第7号）

2. 江西省2022年第4期药品监督抽检信息公告

3. 新疆维吾尔自治区市场监督管理局发布监督抽检信息通告（2021年 第44期）2021年 第116号

4. 广东省食品药品监督管理局药品抽查检验信息

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