14个临床研究为你全面解读最新上市的DS-8201用药信息

DS-8201a在中国终于获批上市了，其适应症是“本品单药适用于既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者”。它是一种以HER2为靶点的新一代ADC，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德卢替康（deruxtecan，DXd）组成。DS-8201a的抗HER2抗体成分是参照曲妥珠单抗相同的氨基酸序列生产的人单克隆IgG1。

它具有一些与传统ADC药物不同的突破性优势：

①荷载新型细胞毒性药物：DS-8201a使用一种新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，与目前常用的抗代谢类或抑制微管蛋白形成等化疗药物机制不同。

②荷载药物活性较高：与DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康（irinotecan）的活性成分SN-38相比，DXd的活性是SN-38的10倍，即能够以更小的剂量获得同样的疗效。

③高水平的药物抗体比例（DAR）：DAR是抗体所连接药物数量的平均值，是ADC的重要属性，如果DAR过低，则无法产生足够的疗效。DS-8201a的DAR接近8，是已经获批ADC的2~4倍，有助于向靶细胞输送更多的药物。此外，每个抗体连接的细胞毒药物数量稳定，可表现出更佳的药代动力学特性和较低的毒性。

④较短的药物半衰期：在活体实验中，DXd在血液中的半衰期显著缩短，与已经获批的ADC相比，血液中的DXd能够更快地被排泄至体外，快速降低DXd的血药浓度，有助于减少不良反应的产生。

⑤连接子和载荷的高稳定性：基于GGFG四肽的连接子降低了DXd的疏水性，使DXd在血液中高度稳定，在循环中保持较低的清除率，同样有助于减少不良反应的产生。

⑥肿瘤特异性裂解的连接子：基于GGFG四肽的连接子是一种酶促的多肽结构，可以被肿瘤细胞中高表达的溶酶体蛋白酶一次性裂解，保证化疗药物在肿瘤细胞中的精准释放，从而降低全身毒性。

⑦载荷的细胞膜通透性：DXd的设计使其具有很强渗透细胞膜的能力。在肿瘤细胞中释放的DXd杀伤了内吞ADC的癌细胞后，可穿透附近肿瘤细胞的细胞膜，杀伤靶细胞附近的其他肿瘤细胞，这是DS-8201a具有旁观者效应的可能机制。

较传统抗HER2药物只针对HER2过表达患者，其对于HER2高表达或低表达的乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等多种实体瘤中均可发挥肿瘤杀伤作用，可达到更长的PFS和OS，且安全性可控。

临床前研究表明，其对恩美曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞具有抑制性，对既往接受HER2靶向治疗后耐药患者、Capan-1（HER2低表达的胰腺细胞株）、KPL-4和JIMT-1（T-DM1难治HER2阳性乳腺癌细胞系）等均有效，并且有望在HER2异质性肿瘤中显示出较高的疗效。

下面对其中一部分研究做个汇总：

德曲妥珠单抗在一系列的乳腺癌研究中都表现出良好的疗效，与T-DM1相比也是出现断层式增长。DESTINY-Breast03的两则研究证实德曲妥珠单抗是乳腺癌二线治疗的标准治疗。

不过获益越大，风险也会相应增加，DS-8201存在一个非常明显的缺点——不管哪个研究，它的不良反应都包含或大幅增加   间质性肺病和肺炎。其中   难治性转移性HER2突变型NSCLC患者、既往治疗过的HER2阳性胃癌患者、既往接受曲妥珠单抗美坦辛治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者和低表达的乳腺癌患者中都曾出现过死亡病例，在临床使用时要格外注意。除此之外还应该关注的就是说明书的注意事项。

其他不良反应严重的包括肠梗阻、低钾血症、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、脂肪炎、常见的包括便秘、腹泻、胃疼、口腔炎、消化不良、疲劳、脱发、皮疹、食欲下降、贫血、咳嗽、呼吸困难、鼻出血、头痛、头晕、上呼吸道感染、丙氨酸转氨酶(ALT)升高、天冬氨酸转氨酶(AST)升高、干眼等。

研究中提到了两种用药剂量5.4mg/kg或6.4mg/kg，最终推荐乳腺癌患者使用5.4mg/kg的剂量。这与说明书的推荐剂量相一致。

德曲妥珠单抗说明书

资料来源：Trastuzumab_d...—HER2耐药患者的新希望_朱逸晖；Pubmed

编辑：周天苗