这种细胞疗法也许能长期控制住美国总统拜登刚确诊的肿瘤

2023年3月3日晚，美国总统拜登的医生凯文·奥康纳（Kevin O'Connor）宣布，拜登身上切除的皮肤组织检出“基底细胞癌”，这意味着拜登确诊了癌症！  

首先来看什么是基底细胞癌？  

基底细胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）是一种常见的皮肤癌，一般起源于皮肤基底层的基底细胞。多见于头部和颈部的皮肤，尤其是面部，如鼻翼、内眦角和下眼睑等处。其发生率随着年龄的增加而增加，在60岁以上人群中尤为常见。通常认为，基底细胞癌的发生多与长期受日光中的紫外线（UV）辐射有关。避免日光照射和使用防晒霜可能有助于预防基底细胞癌。

基底细胞癌通常具有如下特征：  

（1）呈半透明状的发亮、肤色的肿块，可以透过皮肤表面略微看到皮肤下层情况。在白皮肤上，肿块可能呈珍珠白或粉红色。在棕色和黑色皮肤上，肿块可能呈棕色或亮黑色。可见细微血管，但这些血管在棕色和黑色皮肤上可能很难察觉。 （2）棕色、黑色 或青色病变 ，或者有黑斑的病变，边界略微凸起且为半透明状。

（3）  扁平的鳞状斑块，边缘隆起 。这些斑块可能随着时间的推移长得很大。

（4） 白色、蜡状、疤痕样病变 ，没有明确边界。

近日，Front Oncol报道一例基底细胞癌（BCC）患者，患者10年内接受多次手术和其他治疗后反复复发，加入B7-H3 CAR-T临床研究后，3剂CAR-T治疗使肿瘤获得控制，且不良反应轻微。  

病例详情  

65岁男性，2003年确诊多发性BCC。皮肤检查显示前额及腹部多发深色斑块或丘疹，较大斑块具有溃疡和出血。腹部皮肤组织的组织病理学显示嗜碱性表皮伴附属基质裂隙形成。  

患者接受多线化疗和手术治疗，但是疾病复发并转移至全身。部分病灶如前额大病灶（6 cm×6 cm）伴溃疡渗出和疼痛，手术无法切除。肿瘤组织免疫组化显示B7-H3阳性，阳性率80%，强度为2+~3+（图1）。因此，患者参加B7-H3CAR-T免疫疗法临床试验。  

图1 肿瘤病理  

抗B7-H3人源化单链可变区（scFv）用于制备4-1BB为基础的二代CAR-T。体外体内检测B7-H3CAR-T细胞的肿瘤杀伤能力，结果表明在肿瘤小鼠模型中CAR-T细胞具有杀伤B7-H3阳性肿瘤细胞和控制肿瘤生长的潜力。  

这是第1例接受抗B7-H3 CAR-T细胞治疗皮肤肿瘤的病例，故行瘤内注射而非静脉内注射，以在局部肿瘤中增加CAR-T细胞数量和浓度。患者共行3剂CAR-T细胞注射，注射日期分别是2020年11月，2020年12月，2021年1月。  

CAR-T注射前未行淋巴细胞消除化疗，以保证免疫系统完整。在CAR-T疗法过程中，患者在第1天，第14天和第62天接受剂量递增的自体抗B7-H3 CAR-T细胞瘤内注射（图2）。共2个部位接受治疗，一处是腹部1.8 cm×0.6 cm肿瘤，一处是前额6 cm×6 cm肿瘤。  

图2治疗过程  

制作2批CAR-T细胞用于注射，CAR转导率为52.50%和42.16%，CD4/CD8比例是3.25和1.89。使用流式细胞术分析注射后外周血CAR阳性T细胞扩增和比例。外周血中CAR-T细胞水平极低，第3次注射后第5天仅2.5%的总T细胞为CAR阳性，2天后CAR-T细胞比例降低至测不出（图3）。  

图3外周血中CAR-T水平  

首剂注射后患者ALT和AST升高为正常2倍。第6天达到峰值后开始缓慢下降。但是第2剂注射后无上升。GGT和ALP水平稳定。同时，CAR-T治疗期间血浆IL-6保持在较低水平。患者体重稳定，没有治疗相关明显改变。血常规无明显异常。  

经过3剂注射后，原腹部病灶大小减少40%，隆起变为扁平（图4）。前额病灶的溃疡和出血干燥（图5）。之后行手术切除腹部剩余肿瘤。  

图4腹部病灶变化  

图5前额病灶变化  

免疫组化显示B7-H3阳性细胞从80%降至40%，强度从2+/3+将为1+。同时，CD3 T细胞富集于肿瘤注射部位。最终2个部位肿瘤都被B7-H3 CAR-T治疗部分控制。随访中，患者状况稳定，无CAR-T治疗不良事件。  

病例分析  

B7-H3（也称为CD276）是一种免疫检查点分子，在正常组织中无表达或低表达，而在胶质母细胞瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，鳞状细胞癌，黑色素瘤和其他恶性实体瘤中具有高表达。B7-H3促进肿瘤转移，和不良临床预后相关。因此，B7-H3可作为细胞免疫的理想靶点。针对B7-H3的单克隆抗体，抗体偶联药物和双特异性抗体已经进入临床试验阶段。此外，很多研究证实B7-H3CAR-T细胞在神经母细胞瘤，横纹肌样瘤和其他类型儿童和成人实体瘤临床前研究中显示出良好活性。  

BCC是皮肤癌的最常见病理类型。对于原发性BCC，标准手术切除是最佳治疗选择。尽管BCC通常隐匿性进展，小部分BCC可以发展为转移性或通过局部侵袭发展为局部晚期BCC。对于局部晚期，复发或不可切除BCC，系统治疗十分必要。免疫治疗成为治疗恶性肿瘤的有力临床策略。尽管CAR-T在实体瘤中的临床应用尚存在限制，很多研究逐渐开始发现其疗效和安全性。  

CAR-T技术靶向特定抗原而非靶向单一肿瘤疾病，靶点选择是疗效和安全性的基础。病例中，首次报道皮肤肿瘤患者接受抗B7-H3 CAR-T细胞瘤内注射达到部分缓解，不良反应短暂轻微。研究显示B7-H3阳性恶性实体瘤中，CAR-T为一种潜在治疗策略。

嵌合抗原受体T 细胞治疗（CAR-T）是近年来癌症治疗领域的重大突破，其在血液系统恶性肿瘤的治疗领域大获成功，CAR-T细胞疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤的4年总生存（OS）率达44%。

CAR-T 治疗过程包括收集患者 T 细胞，体外修饰编码合成可结合特异肿瘤抗原的受体，再回输入患者体内。CAR-T 细胞可特异性识别肿瘤细胞，高效杀伤肿瘤。简而言之，通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

 CAR-T细胞（蓝）正在攻击癌细胞（灰）（图片来源：上海细胞治疗集团）

CAR-T细胞疗法目前已在肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多个实体瘤中开展了临床试验，结果可喜。

邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。对胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等新药新技术治疗研究很深很全面。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍三本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。

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