心脏骤停患者再灌注后的高氧血症：与 30 天生存率的潜在剂量反应关系

背景

高氧血症可能加重心脏骤停后的再灌注脑损伤。本研究的目的是研究心脏骤停后再灌注期间不同水平的高氧血症与 30 天生存率之间的关联。  

方法  

使用来自瑞典四个强制性登记处的数据的全国观察性研究。纳入了 2010 年 1 月至 2021 年 3 月期间入住 ICU 并需要机械通气的成人院内和院外心脏骤停患者。根据简化的急性生理学评分 3，在 ICU 入院时（± 1 小时）以标准化方式收集氧分压 (PaO2)，反映了从自主循环恢复到 ICU 入院的氧气治疗时间间隔。随后，根据入住 ICU 时登记的 PaO2将患者分组。高氧血症分为轻度 (13.4-20 kpa)、中度 (20.1-30 kpa) 重度 (30.1-40 kpa) 和极端 (> 40 kpa)，正常氧血症为 PaO28-13.3 千帕。低氧血症定义为 PaO2 < 8 kpa。主要结果是 30 天生存期，相对风险 (RR) 通过多变量改良泊松回归估计。  

结果  

总共纳入了 9735 名患者，其中 4344 名 (44.6%) 在入住 ICU 时出现高氧血症。其中轻度2217例，中度1091例，重度507例，极度高氧血症529例。4366 名 (44.8%) 患者存在血氧正常，1025 名 (10.5%) 患者存在低氧血症。与正常氧血症组相比，整个高氧血症组 30 天生存的校正 RR 为 0.87（95% CI 0.82-0.91）。不同高氧血症亚组的相应结果是；轻度 0.91（95% CI 0.85-0.97）、中度 0.88（95% CI 0.82-0.95）、重度 0.79（95% CI 0.7-0.89）和极端 0.68（95% CI 0.58-0.79）。与正常血氧组相比，低氧血症的调整后 30 天生存率为 0.83（95% CI 0.74-0.92）。在院外和院内心脏骤停中都可以看到类似的关联。  

结论  

在这项包括院内和院外心脏骤停患者的全国性观察研究中，入住 ICU 时的高氧血症与较低的 30 天生存率相关。  

介绍  

脑损伤是心脏骤停复苏后死亡和神经功能障碍的主要原因。心脏骤停和复苏后阶段的病理生理机制很复杂，在恢复自主循环 (ROSC) 的患者中，它们会在几分钟内开始并持续数天。通过调节这一过程，人们可能会减少其对神经系统结果的不利影响。氧气 (O2) 在与缺血再灌注损伤相关的几种危急情况下具有双重作用。在心脏骤停的情况下，全身缺血会在几分钟内导致潜在的不可逆损伤，特别是在大脑中。同时，在实现 ROSC 的情况下，含氧血液再灌注将引发自由基氧 (ROS) 的形成和随后的细胞膜脂质过氧化、线粒体损伤、兴奋性毒性、离子梯度损失，最后是结构性脑损伤。这个过程在再灌注后15分钟内开始，并且在实验研究中加速了动脉血中超正常水平的 O2，即所谓的高氧血症。目前的国际指南建议在心肺复苏 (CpR) 期间和 ROSC 恢复后使用 100% 吸入氧气，直到可以可靠地测量动脉血氧饱和度，然后以正常氧而不是高氧为目标。然而，这些建议是基于低确定性证据。通常，在现实生活中，从复苏开始到患者被送往重症病房 (ICU) 期间，患者都会接受 100% 的氧气，包括运送到医院以及在医院内的不同单位之间转移，例如导管室、 X 射线部门和 ICU。调查心脏骤停伴 ROSC 后高氧血症的临床研究是异质的，并显示出不同的结果。例如，PaO2测量的时间变化很大，其中在某些情况下只有一个单一的 PaO2值已被分析到 ICU 到达后 24 小时。此外，许多研究将高氧血症定义为 PaO2 > 40 kpa (300 mmHg)，这远高于正常氧血症的上限，通常定义为 13.3 kpa (100 mmHg) 。由于心脏骤停后高氧血症的潜在毒性的具体截止限度仍有待确定，它可能位于正常范围值之上的任何位置。该领域之前的几项研究规模太小，无法提供 ROSC 后到入住 ICU 之前发生的早期再灌注阶段高氧血症的详细信息。因此，仍然不确定 PaO2水平升高如何以及何时与更差的结果相关。这项大型注册研究的目的是研究从 ROSC 到入住 ICU 的脆弱再灌注期间 30 天存活率与不同水平的高氧血症（定义为轻度到极度）之间的关联。  

材料与方法  

这是一项基于登记册的全国性观察性研究，使用 2010 年 1 月 1 日至 2021 年 3 月 29 日的数据在瑞典进行。数据来自四个登记处：瑞典重症登记处 (SIR)、国家患者登记处、死因登记处和瑞典心肺复苏登记处。该研究的伦理批准由瑞典伦理审查局 (2022-02450-02) 获得。  

患者  

我们纳入了年龄≥ 18 岁并因心脏骤停的初步诊断而入住 ICU 的机械通气患者。随后在研究期间向 SIR 报告了患者。我们排除了 PaO2数据缺失的患者。我们还排除了接受体外膜肺氧合 (ECMO) 治疗的患者。  

瑞典重症登记处 (SIR)  

瑞典重症登记处 (SIR) 是国家健康登记处，成立于 2001 年，包含大量重症数据，例如诊断、住院治疗、干预措施和患者报告的健康影响。这些年来，登记处的覆盖率逐渐增加，到 2021 年，瑞典所有医院都向 SIR 报告。ICU:s 有义务将简化急性生理评分 (SApS) 3 注册到 SIR。SApS 3 包括从 ICU 入院起± 1 小时的生理参数（例如单一最低 PaO2），这是我们研究中使用的PaO2的来源。先前已对注册表进行了更详细的描述。  

国家患者登记册 (NpR) 和死因登记册 (CDR)  

NpR 和 CDR 由瑞典国家卫生和福利委员会维护，并收集患者个人数据，包括入院的主要原因、合并症、医疗保健事件和死亡日期。数据收集基于分配给瑞典所有注册居民的社会安全号码。NpR 包括瑞典自 1987 年以来的所有住院治疗，该登记册已经过多次验证，报告数据的完整性几乎为 100% 。我们研究中查尔森合并症指数 (CCI) 的数据来自 NpR，30天生存数据来自 CDR。  

瑞典心肺复苏登记处 (SRCR)  

SRCR 描述了瑞典的院外心脏骤停 (OHCA) 和院内心脏骤停 (IHCA)。OHCA 的注册始于 1990 年，IHCA 的注册始于 2005 年，其中包括由医务人员开始实施 CpR 的患者。它包含有关干预、药物、住院护理的数据，并根据 Utstein 指南进行报告。多年来，登记处的覆盖范围逐渐增加，到 2021 年，瑞典的所有 EMS 提供者和医院都向登记处报告。该注册表已经过验证，并且之前有更详细的描述。  

定义  

根据到达 ICU 后一小时内的最低 PaO2将患者分组。高氧血症定义为 PaO2 > 13.3 kpa (> 100 mmHg)，正常氧血症定义为 PaO28-13.3 kpa (60-100 mmHg)，低氧血症定义为 PaO2 < 8 kpa (< 60 mmHg)。此外，高氧血症患者根据 PaO2水平分为四组：轻度高氧血症；13.4-20 kpa (100-150 mmHg)，中度高氧血症；20.1-30 kpa (150-225 mmHg)，严重高氧血症；30.1-40 kpa (225-300 mmHg) 和极度高氧血症；>40 千帕（> 300 mmHg）。低氧血症和高氧血症的定义与之前几项关于该主题研究中应用的定义相同。务实地选择高氧血症组内的不同阈值。高氧血症组中的最高阈值 (> 40 kpa) 与之前几项研究中对高氧血症定义一致。  

结果  

主要结果是 30 天存活率。主要人群包括所有心脏骤停患者，亚组人群分别包括 OHCA 和 IHCA 患者。还根据初始节律进行亚组分析。此外，我们将 PaO2的暴露量作为连续变量进行分析，以探索更差结果的可能临界值。  

统计分析  

正态分布连续变量表示为均值和标准差，非正态分布的连续变量表示为中位数和四分位数，分类变量表示为计数和比例。基线特征的差异通过标准化均值差 (SMD) 进行评估。以常氧组(PaO28-13.3)为参照组,其余各组与常氧组比较。为了估计相对风险 (RR) 和 95% 置信区间 (CI)，进行多变量修正泊松回归分析。对年龄、性别、初始可电击节律、旁观者 CpR、目击状态、位置、EMS/快速反应团队反应时间、Charlson 合并症指数 (CCI) 和 SApS-3 评分进行了调整。p-values < 0.05 被认为是显著的。作为敏感性分析，使用具有 4 个自由度的连续 PaO2变量的 b 样条多元逻辑回归分析动脉氧水平与存活率之间的关系。在随机缺失的假设下，通过链式方程（小鼠）使用多重插补处理缺失数据。创建 15 个数据集，并使用鲁宾斯法则汇集了主要分析的结果。作为敏感性分析，回归模型也对完整案例进行了分析。统计软件 R 版本 4.1.3R 用于所有分析。  

结果  

在研究期间的登记处共确定12833 名成人心脏骤停患者，其中 9735 名符合纳入标准并被纳入分析。其中，4344 名 (44.6%) 患者被归类为高氧血症，4366 名 (44.8%) 患者被归类为血氧正常，1025 名 (10.5%) 患者被归类为低氧血症。在高氧血症组中，2217 名患者有轻度高氧血症 (PaO213.4-20 kpa)，1091 名患者有中度高氧血症 (PaO220.1-30 kpa)，507 名患者有重度高氧血症 (PaO230.1-40 kpa)，529 名患者有极度高氧血症 (PaO2 > 40 kpa)。患者流量见图 1，基于 PaO2的患者分布见附加文件6：图 6。此外，分析中还包括 6202 名 OHCA 患者和 3533 名 IHCA 患者。纳入患者的基线特征见表1。大多数特征在各组之间相似，例如从心脏骤停到到达 ICU 的时间；OHCA 患者为 94-114 分钟，IHCA 患者为 35-43 分钟。低氧血症组的 SApS3 评分稍高，低氧血症和 PaO2 >40 kpa 组的患者数量较少，初始可电击节律。表2列出研究患者入住 ICU ±1 小时后的生理参数。  

结果  

患者结果如图2所示。高氧血症组的粗 30 天生存率为 32.2%，正常氧血症组为 36.2%，低氧血症组为 23.8%。与正常氧血症组相比，整个高氧血症组 30 天生存的校正 RR 为 0.87（95% CI 0.82-0.91）。在高氧血症患者中，随着 PaO2水平升高，生存率连续下降（趋势 p 值 < 0.0001）（图2和图 3 )。 与正常氧血症组相比，轻度高氧血症组的调整后 RR 为 0.91（95% CI 0.85-0.97），中度高氧血症组为 0.88（95% CI 0.82-0.95），重度高氧血症组为 0.79（95% CI 0.85-0.95） 0.7-0.89)，对于极度高氧血症组 0.68 (95% CI 0.58-0.79)。与正常体温组相比，低氧血症的调整后 RR 为 0.83（95% CI 0.74-0.92）。在 OHCA 和 IHCA 中观察到类似的模式（图 2）。以 PaO2作为连续变量的调整后的 30 天生存率如图3所示 。图 5中提供了关于第一心律的进一步亚组分析。发现类似关联，但在初始不可电击心律的患者中最强。  

敏感性分析  

完整案例产生了与主要（估算）数据集相似结果。  

讨论  

这项针对心脏骤停复苏患者的全国性研究的主要发现是，与入住 ICU 时的正常血氧相比，高氧血症与更差的结果相关，重度和极度高氧血症组中最为明显。这是来自未经选择的、所有人都来的人群的新信息，在以前的观察性研究中从未见过。此外，在 OHCA 和 IHCA 患者中都发现了相同的潜在“剂量反应”关联。正如预期的那样，与常氧相比，入住 ICU 时低氧血症与较低的 30 天生存率相关。心脏骤停后，脑组织氧张力 (pbtO2)在几分钟内下降到几乎为零。通过在心肺复苏期间给予高比例的吸入氧气 (FiO2) ，最佳实验条件下的pbtO2可以恢复到接近骤停前的水平。此外，观察性研究表明， CpR期间较高的 PaO2与获得 ROSC 的可能性较大之间存在关联。另一方面，在现实生活中的 ROSC 时，PaO2从常见的严重低氧血症转变为持续高 O2输送的氧合再灌注。随后，pbtO2增加数倍，实验和观察数据表明，这种高氧血症在再灌注阶段可能是有害的。再灌注的影响和形成 ROS 的风险在 ROSC 后几分钟内急剧增加，这一事实可能是对我们发现的一种可能的生理学解释。根据当前的欧洲指南，在CpR 期间应给予 100% O2并且在 ROSC 的情况下，一旦可以安全监测，动脉血氧饱和度应尽快达到 94-98%。然而，这些建议基于低程度的证据，并且在与救护车运输、进入急诊室、院内转运以及最后，在该队列中，OHCA 患者心脏骤停后进入 ICU 的时间中位数约为 2 小时。以前的观察性研究具有异质性研究设计，在不同时间点测量氧气水平并显示不一致的结果。在 10 多年前发表的两项具有里程碑意义的研究中，仅分析一项从入住 ICU 到 24 小时内的单一 PaO2值。最近的一项荟萃分析得出结论，大多数比较 ROSC 后 PaO2水平的观察性研究存在高偏倚风险，因此未进行汇总分析 。大多数研究没有达到统计学显著性，但大多数个别研究的点估计有利于正常氧血症而不是高/低氧血症。我们认为，我们的研究结果基于在 ROSC 后再灌注后几个小时内的重要时间点测量 PaO2，并支持当前的指南建议，即在实现 ROSC 后尽快争取正常血氧。据我们所知，这是第一次在真实世界的临床环境中证明 ROSC 后早期 PaO2水平与生存之间存在这种潜在的剂量反应关系。剂量反应关系增加潜在生物学机制的可能性。然而，尽管我们的队列很大，但很难确定高氧血症何时与更差结果相关的确切分界点。然而，与其寻找任意的截止点，不如将超正常的 PaO2视为合理的2作为连续体：越高，越危险。这种方法得到了以 PaO2作为连续变量的生存曲线的支持（图 3）。这项研究的结果需要与以前的研究相结合。几项随机对照试验研究了不同氧疗策略对 ICU 患者的影响，但未证明临床相关结果有任何显著差异。值得注意的是，这些研究中的大多数并未专门研究心脏骤停患者，并且在所有这些研究中，“自由氧组”的 PaO2水平对应于我们研究中轻度高氧组的较低范围。有理由相信这些研究中的高氧血症水平太低和/或太晚而不会造成伤害。在最近发表的 EXACT 试验中，随机较低的 (SpO22 90-94%) 与更高 (SpO299-100%) O2饱和度目标在院前环境中复苏的心脏骤停患者中，较低的 SpO2目标组有更多的缺氧事件和较低生存率的趋势这与我们的发现一致。ICU 中较高 SpO2目标组的中位第一 PaO2为 15.2 kpa (114 mmHg)，即对应于我们研究中适度高氧血症组的较低范围。因此，这些发现不适用于我们来自未经选择人群的数据，在这些人群中，相当一部分患者的 PaO2水平明显更高。Roberts 等人一项前瞻性队列研究表明，早期高氧血症与出院时较差的神经功能独立相关。更差结果的PaO2切点开始于 ≥ 40 kpa。在最近发表的目标温度管理 2 (TTM2) 试验的子分析中，低氧血症和严重高氧血症均与 6 个月死亡率显著相关。与 6 个月死亡率相关的最佳截止点是 195 mmHg (26 kpa)，这与我们的研究结果相似。在第一个目标温度管理 (TTM) 试验的事后分析中看不到这种关联。以上研究均集中于 PaO2-到达 ICU 后的水平，而我们的研究更多地关注心脏骤停后的初始阶段，包括仅在 ICU 入院后一小时内收集的样本。在 Finish 研究中，包括 1110 名患者，早期高氧血症（在 ROSC 后收集的第一个 PaO2上）与良好的神经学结果之间没有关联。心脏骤停后的氧疗已成为复苏后管理的主要研究问题。在实践中，难以在院前环境中以受控和安全的方式滴定血氧饱和度，最近在 EXACT 试验中强调了这一点。大多数情况下，不可能分析动脉血气，并且由于例如血管收缩，通过脉搏血氧仪 (SpO2) 测量氧饱和度可能不可靠。在 Young 等人的一项研究中。其中参与者被随机分配到目标 SpO290-94% 或 SpO2100%，仅 18 名患者在试验因安全问题而停止之前入组（较低目标组中有 7/8 名患者出现 SpO2 < 88%）。幸运的是，目前有几项已注册的 RCT：研究心脏骤停后不同时间点的最佳氧合目标，这可能有助于弥合这一重要的知识差距。这项研究有几个优势，并为这个临床上重要的研究问题增加了新的信息。我们的国家登记册质量很高，包括研究期间瑞典心脏骤停后在 ICU 接受治疗的大多数患者。缺失数据的比例很低，因为大约 15% 的患者的暴露 (PaO2) 值缺失，而对于主要结果（死亡率），我们有完整的数据。所有记录的血气结果都是从进入 ICU 前一小时到进入 ICU 后一小时收集的，因此相对而言是在心脏骤停后的早期再灌注期和大多数细胞损伤发生的时期内。由于研究人数众多，我们能够比大多数其他关于该主题的研究进行更精细的分析。但是，有几个局限性，首先，我们只知道登记的 PaO2是从到达 ICU 开始的 ± 1 小时，但确切的时间点未知。其次，我们只有最低记录的 PaO2数据，因此可能有些患者最初在较早的时间点具有更高的 PaO2水平，但随后逐渐下降，从而导致错误分类。然而，如果有的话，它加强了那些被归类为严重高氧血症的人不仅仅是短暂地暴露在高氧水平下的可能性。第三，我们的注册表仅包含一个已注册的 PaO2每个患者，因此我们无法分析高氧血症随时间的影响。第四，由于这是一项观察性研究，因此只能得出有关关联而非因果关系的结论。尽管我们尝试针对已知混杂因素进行调整，但始终存在残留未测量混杂因素的风险。由于我们研究的是血液值 (PaO2) 与结果之间的关联，而不是治疗策略本身，因此在得出结论时应谨慎。第五，长期神经功能是心脏骤停后我们无法在本研究中测量的重要结果。  

结论  

在这项包括院内和院外心脏骤停患者的全国性观察研究中，入住 ICU 时的高氧血症与较低的 30 天生存率相关。  

Awad et al. Critical Care (2023) 27:86 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04379-9