APASL 2023 精彩汇报丨贾继东教授：原发性胆汁性胆管炎诊治进展

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种肝内胆汁淤积性疾病，其病因和发病机制尚未完全阐明。2023年2月15日至2月19日，亚太肝脏研究协会会议（APASL 2023）盛大召开。首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授于会上围绕“PBC诊治进展”发表主题演讲，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

01、PBC的诊断

PBC好发于中年女性，以ALP和（或）GGT及IgM升高为特点，伴有AMA-M2、gp210、sp100阳性，组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎。全球的平均发病率为每100万人中146人，其中北美发病率最高，约每100万人中218人；亚太地区发病最高的国家为中国和日本，约每100万人中191人。

PBC的诊断流程相对简单，若存在持续或反复ALP和（或）GGT异常，则启动PBC筛查：（1）是否存在可疑的药物，如果是，则需要怀疑药物性肝损害；（2）是否在影像学上（包括B超或MRCP）出现胆管扩张，如果是，则需要排查原发性硬化性胆管炎、胆总管结石、胆道系统肿瘤等。若两者均为否，则启动自身抗体筛查；（3）AMA（包括gp210和sp100）是否阳性，若存在部分或全部阳性，则PBC诊断直接成立，若均为阴性，则启动肝穿刺活检，根据肝穿刺结果确定最后诊断[1]。

PBC的临床诊断路径（引自讲者幻灯）

单纯AMA阳性但ALP、GGT正常的患者，3年、5年、10年发展为PBC的概率分别为1.6%、4.2%、7.5%，总体较低[2]。2022年APASL PBC指南明确指出：仅AMA阳性不足以诊断为PBC。血清肝脏检查正常的AMA阳性患者应每年进行一次生化再评估，以确定是否存在肝病。对特定患者（如IgM升高、AMA高滴度或ALP接近ULN）可考虑进行肝活检，以识别临床前PBC。

02、PBC的标准治疗

一旦确诊PBC，立即启动13-15mg/kg/d的熊去氧胆酸（UDCA）治疗，如果生化学应答良好（主要通过巴黎Ⅰ或巴黎Ⅱ标准），则UDCA单药即可；若应答不佳，如果伴有明显的皮肤瘙痒，加用贝特类药物（包括苯扎贝特或非诺贝特），如果不伴有瘙痒，可加用贝特类或奥贝胆酸。

PBC的临床治疗（引自讲者幻灯）

与不使用UDCA的PBC患者相比，使用UDCA治疗的PBC患者死亡率或需要肝移植率显著更低，5年及10年累计无肝移植率显著更高[3]。另一项关于732例使用UDCA的PBC患者长期无肝移植率的调查研究显示，UDCA对于无肝硬化、代偿期肝硬化及失代偿期肝硬化患者均能获益。

03、PBC治疗药物进展

（1）FXR激动剂——代表药物奥贝胆酸（OCA）

OCA对回肠末端细胞及肝细胞具有双重作用。一方面，它可以激活回肠末端细胞的有机溶质转运蛋白（OST），促进胆汁酸分泌进入血液循环，另一方面又可以抑制顶端钠离子依赖性胆盐转运蛋白（ASBT），减少胆汁酸的重吸收。此外，它还可以刺激分泌FGF-19，降低CYP7A1的活性，抑制肝脏内胆汁酸的合成；激活胆盐输出泵（BSEP），促进胆汁酸排泄，抑制钠离子依赖性牛磺酸转运蛋白（NTCP）、非钠离子依赖性有机阴离子转运子家族（OATPs），减少肝细胞对胆汁酸的摄取。总而言之，OCA可大幅度减少胆汁酸的重吸收与合成，促进胆汁酸的排泄。

几项II期和III期临床试验表明，添加或更换为OCA可显著降低对UDCA应答不佳或不耐受的患者的血清ALP和总胆红素（TBIL）水平。一项III期临床试验纳入17名在UDCA基础上加用OCA的PBC患者，3年随访发现，OCA可以显著改善PBC患者组织学特征，肝脏炎症及纤维化显著改善[4]。但是，与不使用OCA患者相比，使用OCA的失代偿期肝硬化患者，其发生失代偿事件的风险增加3.9倍[5]，因此，FDA给予黑框警告：OCA禁用于失代偿期PBC患者。一项使用新的FXR激动剂Tropifexor的短期临床试验显示其治疗PBC患者效果良好[6]。

（2）PPAR激动剂——代表药物：非诺贝特或苯扎贝特

非诺贝特是PPAR-α激动剂，苯扎贝特是PPAR-αδγ激动剂，贝特类药物对PBC的主要作用机制是减少胆汁酸合成和重吸收，减弱胆汁酸的毒性，增加磷脂的合成以及下调各种细胞因子。

随机对照研究和观察性研究的meta分析证实，添加苯扎贝特（泛PPAR激动剂）或非诺贝特（PPAR-α激动剂）在降低ALP、GGT、IgM和甘油三酯方面优于UDCA单药治疗。另一个新型的PPAR-α激动剂Pemafibrate同样可以显著改善PBC患者ALP及GGT水平，同时无肾脏毒性[7]。Meta分析提示苯扎贝特也能改善PBC患者ALP水平，但对瘙痒效果有限[8]。同时，苯扎贝特联合UDCA可显著提高PBC患者无肝移植率。

其他贝特类药物包括Elafibranor（PPAR-αδ激动剂）、Saroglitazar（PPAR-αγ激动剂）和Seladelpar（PPAR-δ激动剂）均可显著提高PBC患者生化学应答。

（3）回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂

IBAT抑制剂可显著抑制回肠末端对胆汁酸的重吸收，显著改善PBC相关瘙痒。一项关于Linerrixibat的II期临床试验提示，其能显著改善中重度瘙痒PBC患者的瘙痒问题[9]。

（4）双阴性T细胞

血液中有3%-5%的CD3+CD4-CD8- T细胞，动物实验提示，与空白对照组相比，PBC组双阴性T细胞显著减少，给予双阴性T细胞联合UDCA治疗后肝脏的炎症和纤维化可得到显著改善，双阴性T细胞治疗有望成为未来PBC治疗的突破点。

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[1] You H, Ma X, Efe C, Wang G, Jeong SH, Abe K, Duan W, Chen S, Kong Y, Zhang D, Wei L, Wang FS, Lin HC, Yang JM, Tanwandee T, Gani RA, Payawal DA, Sharma BC, Hou J, Yokosuka O, Dokmeci AK, Crawford D, Kao JH, Piratvisuth T, Suh DJ, Lesmana LA, Sollano J, Lau G, Sarin SK, Omata M, Tanaka A, Jia J. APASL clinical practice guidance: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. Hepatol Int. 2022 Feb;16(1):1-23.

[2] Duan W, Chen S, Li S, Lv T, Li B, Wang X, Wang Y, Zhao X, Ma H, Ou X, You H, Jia J. The future risk of primary biliary cholangitis (PBC) is low among patients with incidental anti-mitochondrial antibodies but without baseline PBC. Hepatol Commun. 2022 Nov;6(11):3112-3119.

[3] Harms MH, van Buuren HR, Corpechot C, Thorburn D, Janssen HLA, Lindor KD, Hirschfield GM, Parés A, Floreani A, Mayo MJ, Invernizzi P, Battezzati PM, Nevens F, Ponsioen CY, Mason AL, Kowdley KV, Lammers WJ, Hansen BE, van der Meer AJ. Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2019 Aug;71(2):357-365.

[4] Bowlus CL, Pockros PJ, Kremer AE, Parés A, Forman LM, Drenth JPH, Ryder SD, Terracciano L, Jin Y, Liberman A, Pencek R, Iloeje U, MacConell L, Bedossa P. Long-Term Obeticholic Acid Therapy Improves Histological Endpoints in Patients With Primary Biliary Cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 May;18(5):1170-1178.

[5] John BV, Schwartz K, Levy C, Dahman B, Deng Y, Martin P, Taddei TH, Kaplan DE. Impact of Obeticholic acid Exposure on Decompensation and Mortality in Primary Biliary Cholangitis and Cirrhosis. Hepatol Commun. 2021 May 6;5(8):1426-1436.

[6] Schramm C, Wedemeyer H, Mason A, Hirschfield GM, Levy C, Kowdley KV, Milkiewicz P, Janczewska E, Malova ES, Sanni J, Koo P, Chen J, Choudhury S, Klickstein LB, Badman MK, Jones D. Farnesoid X receptor agonist tropifexor attenuates cholestasis in a randomised trial in patients with primary biliary cholangitis. JHEP Rep. 2022 Jul 21;4(11):100544.

[7] Yamaguchi M, Asano T, Arisaka T, Mashima H, Irisawa A, Tamano M. Effects of pemafibrate on primary biliary cholangitis with dyslipidemia. Hepatol Res. 2022 Jun;52(6):522-531.

[8] Zhang Y, Chen K, Dai W, Xia Y, Wang F, Shen M, Cheng P, Wang C, Yang J, Zhu R, Zhang H, Li J, Zheng Y, Wang J, Lu J, Zhou Y, Guo C. Combination therapy of bezafibrate and ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: A meta-analysis. Hepatol Res. 2015 Jan;45(1):48-58.

[9] Levy C, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022.

专家简介

贾继东 教授

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 教授、主任医师 首都医科大学肝硬化与门脉高压诊疗及研究中心 主任

中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员

中华医学会肝病学分会主任委员（2006－2012）

亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010）

国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）

中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020）

先后担任Hepatol Int、Liver Int、 JGH、 JCTH、《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》及《肝脏》等国内外杂志的副主编及共同主编

本文图片来自于授课幻灯，整理/肝胆相照平台 审校/贾继东教授

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