肾结石病复发的危险因素：

肾结石病（KSD）是一个常见的问题，具有很高的医疗保健负担，会影响全球人口的生活质量。肾结石的发病率逐年增加，估计英格兰为14%，美国为10.1%[ 1 ， 2 ]。其病因是多因素的，包括年龄、性别、地理、气候、种族、饮食、遗传因素等[ 3 ]。大约一半的肾结石患者会在10年内发生第二次肾绞痛[ 4 ]。超过10%的患者可能出现更多复发[ 5 ]。儿童有症状结石复发的概率在50年内达到3%[ 6 ]。此外，具有特定结石矿物成分和形态的患者尿系结石复发率甚至高达82.4%[ 7 ]。

KSD的复发因患者而异。一些患者只有一次肾结石，而另一些患者则经常复发。尽管已经实施了饮食和药物等预防措施并取得了显著效果，但这些干预措施的有效性仍然有限[ 8 ， 9 ]。确定KSD复发的危险因素可以帮助临床医生为患者制定更好的预防性干预计划。

现有研究仅总结了KSD复发的有限危险因素[ 10 ， 11 ]。然而，KSD 复发可能与几种不同的危险因素有关。当存在多种危险因素时，系统评估对个体化治疗呈阳性。此外，现有研究报告的一些已知危险因素与肾结石复发之间的关系不一致[ 12 ]。因此，本荟萃分析的目的是全面探讨KSD复发的各种潜在危险因素。

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方法

搜索策略

进行该meta分析时，使用了系统评价和meta分析（PRISMA）和流行病学观察性研究（MOOSE）指南的首选报告项目[ 13 ]。检索了PubMed，Embase和Web of Science数据库，以确定确定各种危险因素与KSD复发之间关联的研究。使用的关键字是“肾结石”或“肾结石”或“肾结石”或“肾结石”或“肾结石”（所有字段）和“复发”或“复发”或“复发”（所有字段）和“风险因素”或“关联”或“相对风险”或“优势比”或“风险人群”（所有字段）。有关关键字和搜索命中的完整布尔公式显示在附加文件  1 ：表 S1 中。两名研究人员（KW和JG）于11年2022月42020171771日独立进行了检索。还筛选了已确定论文的参考文献，以确定进一步的潜在研究。该研究方案已在PROSPERO注册（编号CRD<>）。

遴选标准

根据以下标准筛选符合条件的研究：（1）任何前瞻性或回顾性研究报告了KSD复发的危险因素;（2）有足够的数据来估计根据危险因素报告的比值比（OR）、相对风险（RR）或风险比（HR）及其95%置信区间（CIs）;（3）在同一队列中报告相同危险因素的几项研究中仅纳入完整或最新研究。KSD的复发被定义为有症状、影像学表现或反复介入的结石。综述、病例报告、非人体试验、信件、会议摘要和评论被排除在外。横断面研究被排除在外。对照组包含健康受试者或样本量<40或缺乏关键数据的研究也被排除在外。如果只有KSD复发危险因素的Kaplan-Meier曲线可用，我们提取HR和95%CI数据。所有文献的标题和摘要首先由两位作者独立筛选。通过浏览全文进行了进一步的评估。任何分歧最终都得到了解决。

数据提取和质量评估

DMC和YHS独立提取所有符合条件的研究所需的数据。JW和DW根据纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（NOS）评估了每项研究的质量，如我们之前的工作中所述[ 14 ， 15 ]。第一作者的姓氏、出版年份、人群特征、样本量、随访时间、KSD复发率以及KSD复发的危险因素等信息。

统计分析

任何具有相似值的RR和HR都合并到OR中。汇总OR及其95%置信区间用于描述各种危险因素与KSD复发之间的关系。至少分析了2项关于危险因素的研究。异质性通过Cochran的Q检验和Higgins的I平方统计量进行评估。当我2>50%和/或P<0.1，则使用随机效应模型。否则，将应用固定效应模型。通过不对称漏斗图检测发表偏倚，并通过贝格和艾格的测试进行交叉检查。如果存在发表偏倚，则使用修剪和填充方法。根据影像学KSD复发的定义进行亚组分析，以减少异质性的影响。所有数据均由STATA软件版本12.0（Stata Corporation，College Station，TX，USA）进行分析。P < 0.05被认为具有统计学意义。

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结果

研究特点

首先，共有 2，663 条记录（PubMed：1，561;基数：207;科学网：940）被收集。在重复数据删除和标题和摘要审查后，总共对399篇文章进行了进一步的仔细评估。共有344项研究被进一步排除，缺乏重要数据。2项横断面研究也被排除在外。最终，53篇文章，包括488，130名患者，被纳入该分析[ 6 ， 16-67 ]（图）。 1 ).这些患者来自美国（94.90%），日本（2.80%），中国（0.57%），意大利（0.55%），韩国（0.52%），埃及（0.16%），德国（0.13%），以色列（0.09%），土耳其（0.08%），西班牙（0.05%），加拿大（0.04%），法国（0.04%），冰岛（0.04%），比利时（0.02%）和瑞典（0.01%）。

研究选择过程流程图

这些纳入研究的特征如表所示 表 1.1 .参加这项研究的患者中约有17.4%经历了KSD的复发。四项研究[ 26 ， 35 ， 42，43 ]的患者来自同一研究机构。然而，收集时间和他们报告的风险因素并不完全相同。因此，这四项研究仍被纳入本meta分析。此外，另外两项研究[ 18 ， 28 ]可能具有相同的队列。比较后，我们筛选了可能的重复数据，并保留了哪个项目有更多的参与者。我们的分析纳入了40项回顾性研究和13项前瞻性研究。来自高加索、亚洲和混血儿的人群分别在 20、14 和 19 项研究中报告。

肾结石相关危险因素

18个变量，包括肾结石家族史[22，25，27，35，37，41，42，48，50，54，59，18]，肾结石个人史[25， 27，29 ， 38 ， 39 ， 41 ， 48 ， 51 ， 53 ， 55 ， 27 ]、任何伴有首例症状结石的肉眼血尿[ 41 ， 25 ]、首次确诊结石发作前的疑似肾结石发作A[ 27 ， 41， 27]、任何并发无症状（非梗阻）结石[41， 20]、尿酸结石[27， 41， 47， 25]、草酸钙一水合物结石[47，  20 ]、磷酸钙结石[ 47 ， 17]， 最大肾结石直径 [21， 32， 38，  44 ， 53， 55， 42]， 多发性结石 [ 48 ， 55， 59， 18]， 双侧肾结石 [ 47 ， 25]， 盆腔或下极肾结石 [27，  41， 47 ]， 输尿管结石 [ 55 ，  25 ]和输尿管结石[ 27 ， 41 ， <> ]可用于数据池（表） （表2）。2 ).肾结石的个人病史被定义为在调查病历之前的肾结石病史。

汇总数据表明，有肾结石家族史、肾结石个人史、首次确诊结石发作前疑似肾结石发作 a、任何并发无症状（非梗阻性）结石、盆腔或下极肾结石或尿酸结石的患者，KSD 复发的风险更高（附加文件  2 ：图S2）。此外，输尿管连接结石患者 KSD 复发的风险可能较低。同时，任何首发症状结石、草酸钙一水合结石、磷酸钙结石、最大肾结石直径、多发性结石、双侧肾结石或输尿管结石的肉眼血尿可能不是 KSD 复发的危险因素。

最大肾结石直径的艾格试验P值为0.01。使用修剪和填充方法进行调整后，合并数据仍然没有统计学意义（OR = 1.024，95% CI = 0.963–1.089，P = 0.456）。因此，最大肾结石直径的汇总结果是可靠的。在其他危险因素分析中没有出现发表偏倚。

治疗方法相关危险因素

包含结石预防药物治疗、手术治疗和体外冲击波碎石术（ESWL）的3个变量可用于数据合并（表 （表22 ).

结石预防药物

来自7篇文章[ 17 ，20， 21 ， 40 ， 57 ， 62 ， 64 ]的汇总数据，包括9项研究，包含4，316名患者，表明使用结石预防药物治疗可能不会降低KSD复发的风险（I2= 76.0%，P < 0.001;OR = 0.752， 95% CI = 0.548–1.033， P = 0.078） （表 （表2）。2 ).没有出现发表偏倚。

此外，我们汇总了4项研究[ 20 ， 40 ， 62，64 ]的数据，报告了柠檬酸钾的危险因素。结果表明，枸橼酸钾治疗可能不会降低KSD复发的风险（I2= 87.7%，P < 0.001;OR = 0.732， 95% CI = 0.345–1.554， P = 0.417） （表 （表2）。2 ).不存在发表偏倚。

手术与保守治疗

来自包含3名患者的17项研究[ 29 ， 60 ， 823 ]的汇总数据表明，需要手术治疗的患者KSD复发的风险更高（I2= 0.0%， P = 0.457;OR = 2.161，95% CI = 1.557–2.998，P < 0.001）（附加文件  2 ：图 S3A）。没有出现发表偏倚。

ESWL 与其他治疗的比较

来自包含4，33名患者的38项研究[ 52 ， 59 ， 1 ， 495 ]的汇总数据表明，接受ESWL治疗可能不会降低KSD复发的风险（I2= 93.9%，P < 0.001;OR = 1.756， 95% CI = 0.606–5.086， P = 0.299） （表 （表2）。2 ).艾格检验的P值为0.015。使用修剪和填充方法进行调整后，合并数据仍然没有统计学意义（OR = 0.696，95% CI = 0.265–1.828，P = 0.462）。因此，ESWL的合并结果是可靠的。

24小时尿液和血清测试相关危险因素

24小时尿检的26个变量，包括基线尿量[30，42， 48 ，50，54，26]，基线尿钙[30，35，42，48，50-54，26]，基线低尿柠檬酸盐[30，35，42， 48， 50-26 ]，基线尿草酸盐[ 30 ， 35 ，  42 ， 48， 50–26]、基线尿钠 [30， 35， 42， 26]、基线尿酸 [30， 35，  42 ，  48 ， 50，  26 ]、基线尿镁 [30， 42， 30]、基线尿磷酸盐 [48，  26 ]、基线尿渗透压 [ 30 ，  30 ]，CaOx过饱和度（SS）δ吉布的自由能（DG）[ 49 ， 24 ]和16小时尿液测试完成[ 19 ， 30 ]可用于数据池。此外，还获得了两个变量，即含血清钙的血清试验[ 53 ， 26 ]和肾小球滤过率（GFR）[ 32 ， 42 ， 54 ]。基线尿定义为患者首次就医时采集的尿液[ <> ]。

在汇总上述危险因素的数据后，24小时尿检完成被认为是KSD复发的危险因素（附加文件 2 ：图S3B）。此外，它们都不是KSD复发的危险因素（表 （表2）。2 ).没有出现发表偏倚。

其他风险因素

仅在一项研究中报告了68个KSD复发的危险因素。作为未来研究的参考，我们在图中列出了它们。 2 使它们更直观。随访尿液定义为随访期间收集的尿液[ 54 ]

亚组分析

为了减少所确定研究之间异质性的影响，进一步分析了30项研究[ 20 ， 21， 26，  29 ，  30 ， 33– 35， 38 ，  42 ， 43， 45，  46 ，  48 ，  50 ，  51 ，  53 – 56 ，  58 – 67 ]，报告了放射影像学KSD复发的定义（表  （表3）。3 ).BMI较高的危险因素，肾结石的个人病史和手术仍然显着。

讨论

本研究全面系统地分析了各种危险因素与KSD复发的关系。我们确定了预测KSD复发的12个危险因素。肾结石的个人病史对于确定复发率至关重要。大约半数无症状肾结石患者在第一次结石形成时结石排出时会出现症状[ 57 ]。首次出现症状的结石患者的5年复发率约为20%[ 41 ]。该比率随着KSD发作的增加而增加[ 25 ]。

白人种族患KSD的风险似乎高于非裔美国人[ 68 ]。有趣的是，我们的结果表明，高加索人可能比其他种族患者经历更多的KSD复发。目前尚不清楚为什么KSD在高加索人中的复发率更高，可能是由于遗传因素[ 5 ]。因此，临床医生在为患者制定肾结石预防策略时需要考虑种族差异。年龄较小也可能反映导致结石早期表现和复发的遗传因素[ 41 ]。

家族史与 KSD 的高发病率相关，也可能与遗传因素有关。最近的一项meta分析确定了20个肾结石相关位点，包括CYP24A1、DGKD、DGKH、WDR72、GPIC1和BCR位点，这些位点分别影响维生素D代谢和钙敏感受体信号传导[ 69 ]。有KSD个人病史的患者，无论是有症状还是无症状，复发风险也增加。每增加一次肾结石发作，复发率就会增加[ 70 ]。此外，非阻塞性结石是症状复发的独立预测指标[ 41 ]。如果不对这些非阻塞性结石进行手术治疗，它们将来可能会消失，变成梗阻性结石，进而导致症状复发[ 71 ]。

肥胖、糖尿病、高血压和高脂血症通常被认为是代谢综合征的主要临床特征[ 45 ]。代谢综合征与多种慢性疾病有关。流行病学调查指出，代谢综合征的患病率正在增加，几乎影响了四分之一的欧洲人口[ 72 ]。它也被认为可以提高肾结石的形成率[ 73 ]。在我们的研究中，BMI较高的KSD患者也更容易复发。一项包含13项队列研究的meta分析阐明，BMI增加5个单位时，肾结石的相对风险为1.21（1.12-1.30）[ 74 ]。此外，高血压也被确定为KSD复发的危险因素。这是一个重要的发现，因为高血压促进肾结石形成和复发的机制尚不清楚。只有少数研究检查了它们之间的潜在机制。刘等，.据报道，血压的变化对泌尿微生物组有直接影响，这种影响可促进KSD的形成[ 75 ]。因此，控制和监测血压对于预防KSD复发是必要的。这也是这项荟萃分析的一个重要发现。

需要手术的患者KSD复发的风险也更高。上尿路结石的常见外科手术有很多种。我们认为，与接受保守治疗的患者相比，接受手术的患者结石情况更为复杂，包括多块结石或直径较大的结石[ 27 ]。盆腔或下极结石可能是先前在手术后由残留碎片脱落或形成的结石，因此将来可能会导致症状的发作[ 76 ]。尿酸结石约占所有结石类型的8%[ 77 ]。10年时尿酸的症状复发率约为50%，显著高于草酸钙和羟基磷灰石[ 78 ]。这些数据表明了结石成分分析在首次结石者中的重要性。

美国泌尿外科协会指南和欧洲泌尿外科协会指南指出，24小时尿液对高危结石形成者很重要[ 9 ， 79 ]。低尿量和高尿浓度均被视为肾结石形成的危险因素[ 80 ]。因此，目前的指南建议摄入更多的液体，但24小时尿液指数对我们分析的贡献太弱[ 9 ， 79 ]。然而，完成24小时尿液测试的患者似乎具有相对较高的KSD复发率。一种解释是，KSD更显著的患者更可能接受代谢评估，包括24小时尿液[ 16 ]。考虑到24小时尿液只是一种测试方法，该测试本身的完成不应影响结石的复发。基于24小时尿液检测结果的预防性干预措施似乎不起作用。考虑到经验性治疗减少结石复发的证据，以及缺乏基于24小时尿检结果以减少结石复发的管理证据，Samson等人建议临床医生应考虑哪些结果有用[ 19 ]。他们质疑这些提供者是否解释了24小时尿液检测结果或有效地为患者提供咨询，或者患者是否遵循了建议。

枸橼酸钾通常被认为是预防结石复发相对安全且常用的预防措施[ 81 ]。在这项研究中，柠檬酸钾的治疗似乎并没有降低复发率。这可能与受到Liu等人的结果的影响有关[ 40 ]。在他们的研究中，患者服用柠檬酸钾会增加复发风险。他们认为这一结果可能与适应症混淆有关。

据我们所知，这是探索KSD复发危险因素的最大和最全面的荟萃分析。我们尽最大努力系统地收集和评估高质量的研究，这些研究报告了KSD复发的危险因素。这也是首次荟萃分析表明高血压、种族、24 小时尿检完成和输尿管结石与 KSD 复发有关。我们也是第一个全面探索放射学KSD复发危险因素的医院。

这项研究仍然存在一些局限性。首先，该分析中使用的KSD复发危险因素数据直接报告在入组文章中。部分数据是从KM曲线中提取的。其次，这些注册文章中记录的随访时间不同。第三，仅纳入报告OR、HR或RR的研究。最后，发表偏倚存在于两个可能影响我们结果的危险因素中。关于这一主题的研究目前非常有限。未来仍需要更多设计良好的研究来探索KSD复发的危险因素。

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结论

12个危险因素，包括年龄较小，BMI较高，高加索人种，肾结石家族史，肾结石个人史，首次确诊结石发作前疑似肾结石发作，任何并发无症状（非阻塞性）结石，高血压，尿酸结石，盆腔或下极肾结石，手术和24小时尿检查完成与KSD复发有关。此外，输尿管连接结石患者KSD复发的风险可能较低。这些结果可以作为构建复发预测模型的风险因素。它还为预防KSD复发提供了基础。尽管所有结论都是直接从该分析的结果中获得的，但应谨慎解释几个风险因素。需要对这一主题进行更多精心设计的研究。

Wang K, Ge J, Han W, Wang D, Zhao Y, Shen Y, Chen J, Chen D, Wu J, Shen N, Zhu S, Xue B, Xu X. Risk factors for kidney stone disease recurrence: a comprehensive meta-analysis. BMC Urol. 2022 Apr 19;22(1):62. doi: 10.1186/s12894-022-01017-4. PMID: 35439979; PMCID: PMC9017041.