基因&用药 ‖ KRAS G12C突变在结直肠癌中的研究进展

KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。

在结直肠癌（CRC）中有约40%的患者携带KRAS突变，其中KRAS G12C突变频率为3~7%。既往针对KRAS突变的CRC患者治疗方案主要以抗血管生成单抗和TKIs为主，例如化疗+贝伐珠单抗、瑞戈非尼或TSA-102±贝伐珠单抗等。

从KRAS基因被明确到靶向药物的研发已经经历了50年的历程，然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。这也使得KRAS成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。

直到2013年有研究者发现KRAS G12C突变蛋白表面与GTP结合的时候出现一个新的switch Ⅱ结合口袋，针对这个位点出现突变的蛋白存在着半胱氨酸易形成共价键的情况，因此设计出了不可逆的共价小分子抑制剂。

这类共价抑制剂目前已经进入了临床，包括我们所熟知的AMG510（Sotorasib）和MRTX849（Adagrasib）。2021年FDA获批Sotorasib（商品名为Lumakras）用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

这也预示着KRAS突变真正走进靶向治疗新时代，让不少癌友看到希望之光。

CodeBreak100为Sotorasib单药在晚期实体瘤中的Ⅰ/Ⅱ期研究，该研究中共入组42例携带KRAS G12C的CRC患者，结果显示ORR为7.1%，但是也有76.2%的患者获得SD，中位PFS为4个月，中位OS为10个月，结果并不理想。

如何提升KRAS抑制剂的疗效？由于EGFR信号与反馈再激活有关，为CRC突变的患者提供了合理的靶向治疗策略。

因此，CodeBreak101：一项评估Sotorasib联合帕尼单抗的疗效和安全性的1b/2期临床研究，研究共纳入40例化疗失败且携带KRAS G12C突变的转移性CRC患者，经确认的ORR为30%，DCR为93%，PFS为5.7个月。结果显示联合治疗可能比单药效果更好，所以这种联合策略在小样本量临床研究中得到了验证。

KRYSTAL-1是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估Adagrasib治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的安全性和有效性，在Ⅰb期阶段，纳入了不可切除或转移性携带KRAS G12C的既往接受过全身治疗的CRC患者。43例可评估的单药治疗患者中，结果显示，ORR为22%，DCR为87%，中位PFS为5.6个月，中位OS为19.6个月。28例可评估的Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗的患者中，结果显示，ORR为46%，DCR为100%，中位PFS为6.9个月，中位OS为13.4个月，93%患者有肿瘤退缩。因此，联合用药所带来的缓解率更高，且PFS更长，也再次验证了联合策略的可行性。

基于以上研究，开展了KRYSTAL-10：Adagrasib联合西妥昔单抗对比化疗2线治疗携带KRAS G12C突变的转移性CRC患者的一项随机、开放标签的Ⅲ期研究，目前正在进行中。

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