【中西合璧】心率变异性评估针灸对脑卒中恢复期自主神经功能障碍患者治疗效果的研究

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

摘要

患有自主神经功能障碍的中风患者更容易出现心脏问题，常伴有死亡率增加。在本研究中，心率变异性（HRV）检测与临床特征配对将用于阐明针灸对不同严重程度的中风恢复期患者自主神经功能障碍的直接影响。

这是一种随机、单盲、对照的临床试验方法。

按照1:1的比例，随机抽取60名合适的患者，随机分为实验组或对照组。在对症治疗药物的基础上，实验组每周3次，持续4周，共12次。主要结果包括与基线相比，第4周24小时HRV和60分钟HRV检测。次要结果是临床评分与基线相比，第4周的特征量表。将在整个实验过程中记录不良事件和安全指数。

应用SPSS V.25.0统计程序进行分析，测量数据以平均值±SD表示。

缩写：CFS=临床特征量表，HRV=心率变异性

关键词：自主神经功能障碍，临床试验，心率变异性，中风

1.介绍

卒中后可能出现中枢性自主神经功能障碍早期发生率为21.8%-79%，包括心血管、内分泌、炎症免疫、消化、泌尿系统等系统。临床症状为脑心综合征、应激性高血糖、肩手综合征和出汗问题，严重的情况可导致心源性猝死。因此，卒中后自主神经功能障碍的早期发现和治疗不可忽视，并具有重要的预后相关性。目前，卒中后自主神经功能障碍的医学治疗技术包括症状性药物，但存在关于剂量、显著副作用和并发症等困难。因此，研究一种安全、有效、简单和廉价的治疗方法是至关重要的。针灸是中医治疗中常用的一种方法。研究表明，针灸可以控制自主神经，其作用机制主要表现在脑电位水平对自主神经的影响。心率变异性（HRV）是指节律和节律之间的微小变化，可以反映交感神经和迷走神经活动之间的关系以及它们之间的平衡和协调关系。同时，它可以定量地反映自主神经的功能及其对心血管调节的作用。它是目前应用最广泛的评估心脏自主神经功能变化的指标。一些研究发现，针灸治疗脑卒中患者和脑卒中继发自主神经功能障碍患者，治疗后HRV指标较治疗前有明显改善（P < .05）。且改善程度明显优于对照组（P < .05）。据说针灸有助于治疗中风引起的自主神经功能障碍。因此，本研究通过对HRV检测和临床特征量表（CFS）评分的客观评估，进一步强调了针灸对脑卒中和脑卒中恢复期伴有自主神经功能障碍的患者治疗及其在临床治疗中的实用价值。

2.方法

2.1.本研究设计

这是随机、单盲、对照临床试验。该试验的流程图如图1所示。登记、干预措施和评估的时间表见表1。

2.2.本研究拟招募60名符合2021年11月开始的诊断标准的患者。研究人员主动提出了这项研究，参与者也自愿参与其中。在医生根据纳入和排除标准完成筛选后，如果参与者满足要求，他们可能会被纳入。在随机分组前，要求所有患者提交书面的知情许可。

2.3..1.纳入标准

1.符合西医诊断标准：(1)符合1995年第四届全国脑血管病学术会议通过的脑血管病诊断标准，经脑CT、MRI确认的患者；(2)采集当日上午8点至次日上午8-9点24小时动态心电图，设置HRV参数SDNN<50 ms、SDANN<40 ms、RMSSD<15 ms、PNN50 < 0.75%，LF < 300ms2、HF < 200ms2；2.第一次发病是在第3至第6个月；3.患者年龄年龄在18岁至90岁之间4.已签署知情同意书的患者。

2.2..2.排除标准

1.孕妇或哺乳期妇女；2.患有严重心律失常、心肌梗死、冠心病、感染、肿瘤等严重情况的患者；3.合并严重的肝、肾、肺、血等全身性疾病。

2.3.随机化和分配的隐藏性

受试者将按SPSS V.25.0生成的随机数，按1：1的比例随机分配到实验组或对照组。该试验主要采用盲法进行评估，以评估数据收集者、数据分析人员和结果法官，并对所有调查人员、工作人员和受试者隐瞒评估结果和试验结果。医生对受试者采用的治疗方案应与其随机数对应的治疗方案相一致。

3.干预措施

3.1.实验组

所有受试者均能使用基本的对症治疗药物，如降压药、降脂药、降糖药、抗血小板聚集药等。

在对症治疗药物的基础上，进行针灸治疗。针灸组的患者将采用俯卧位进行治疗。选择的穴位是内关（PC6）、足三里（ST36）。所有穴位均按WHO标准针灸部位[18]进行定位，详见表2和图2。用75%乙醇对患者局部皮肤进行常规消毒后，将无菌一次性针灸针（汉仪，0.25毫米×40mm)插入所选穴位，均匀操作补减动作1分钟，旋转角度60°～210°，深度0.5～1村（1村≈20mm)。在刺激穴位到达德气（一种包括疼痛、麻木、腹胀、沉重在内的成分感觉）后，针将保持20分钟，这被认为是针灸疗效的重要组成部分。每隔一天进行针灸1次，每周3次，共12次。

3.2.对照组

根据对症治疗药物对自主神经功能障碍症状给予对症治疗，临床观察1个月：心率大于100次/分的，服用心得安片，根据症状调整剂量；肢体肌张力分级大于或等于3的，服用氯硝西泮片，根据症状调整剂量；如果排除感染，体温在38°C以上，有出汗症状，给予溴隐亭，并根据症状调整剂量。观察期间除对症治疗药物外，还禁止进行其他相关治疗。医生在每次就诊时检查患者的伴随药物，并将药物名称（或其他治疗名称）、剂量、使用频率和时间记录在研究病历“伴随用药表”中，以便在总结时进行分析和报告。

4.结果

4.1.主要结果

主要结果测量是HRV检测变化，包括24小时HRV检测和60分钟HRV第4周与基线（0周）比较。24小时HRV检测包括SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50%、LF和HF。此外，实验组患者在每次治疗时（从治疗开始前10分钟到治疗结束后30分钟）检测60分钟，以确定LF和HF的变化。SDNN（所有神经网络间期的标准差）代表心率变异性。SDANN（整个记录中所有5分钟段NN间隔平均值的标准差）和LF（低频范围内的功率）代表交感神经系统和副交感神经系统的活动。RMSSD（相邻神经网络间隔差异平方和的平方根）、pNN50%（NN50计数除以所有神经网络间隔的总数）和HF（高频范围内的功率）代表副交感神经系统的活动。在HRV测试中，患者应保持仰卧休息姿势，避免紧张、兴奋和深呼吸，周围环境应保持平静。测试时间必须在上午8点之间。

4.2.次要结果

次要结果测量是临床特征量表与基线相比的评分变化。CFS总分为0~18分，用于评估自主神经功能临床症状的严重程度。根据癫痫发作时的心率、呼吸、血压、体温、出汗、姿势，将自主神经功能障碍的严重程度分为4级：正常（0分）、轻度（1-6分）、中度（7-12分）、重度（≥13分）。所有患者将在基线时（第0周）和治疗结束时（第4周）进行评分，并比较治疗前后的评分变化。

4.3.不良事件

对于在对受试者进行试验期间发生的任何不良反应，研究者应填写“不良事件表”，并跟踪调查，详细记录治疗过程和结果，直到实验室检测恢复正常，症状和体征消失。研究者根据情况决定诊断和治疗措施，并决定是否暂停观察。如果发生严重的不良事件，开展临床研究的单位必须立即采取必要的措施，以保护受试者的安全。然后研究者应填写“严重不良事件报告表”，在24小时内向伦理委员会报告，并签署报告日期。

4.4.数据的收集、管理和监控

研究者为本试验的每个受试者填写“病例报告表”。然后由临床监测员进行审查，并移交给数据管理员进行数据输入和管理。病例报告表格只能在作出任何基于证据的更正时加下划线。修改后的数据应由研究者签名并注明日期，不得涂抹或覆盖原始记录。

4.5.样本量

该研究是一项一组设计的病例对照研究。采用HRV指数对脑卒中中自主神经功能障碍患者进行检测和比较。根据预实验和文献，HRV指数为δ = 531.0，总体标准差为= 593.7，分别为α=0.05，β=0.1。PASS 11程序计算实验和控制病例的N1 = N2 = 27。我们预测10%无反应。我们计划招募60名参与者，每组30人。

4.6.统计分析

该项的设计符合对照研究。根据临床研究数据管理的标准操作程序（SOP）的要求，统计人员独立进行统计，并与项目研究设计人员和操作人员分离。该测试是通过使用CRF量表收集信息来设计的。将使用SPSS V.25.0统计软件（IBM SPSS统计软件）进行分析。将对测量数据进行正态性和方差齐性检验。对于那些呈正态分布的患者，用平均± SD表示。治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用2个独立样本t检验。如果方差不均匀或不符合正态分布，则使用Wilcoxon秩和检验。数据的计数将使用卡方检验。除非另有说明，假设检验采用双侧检验进行。检测水平为α=0.05，P<.05为差异有统计学意义。

5.讨论

研究表明，卒中后自主神经功能障碍可能持续至少6至9个月，而不是短期事件。到目前为止，大多数随机对照研究都注意到针刺对卒中急性期自主神经功能障碍患者的疗效，但很少发现针刺对卒中后整个恢复期自主神经功能障碍的有效性。因此，针刺改善脑卒中恢复期自主神经功能障碍的疗效值得进一步研究。

研究表明，针灸对健康人的心率有双向调节，这相当于针灸对阴阳平衡的影响，迷走神经是关键反应。现代研究发现，内关靠近正中神经，与心脏受神经支配的神经段重叠，和针灸的信息可以到达心血管中心，即孤独的核，后下丘脑和视前区域——下丘脑的前部分。在我们的研究小组的早期阶段，患者轻度自主神经功能障碍中风的恢复期和严重的病人针灸双侧足三里和双侧内关，我们发现2例患者的HRV值在针刺20分钟和25分钟时达到平衡。基于先前的研究结果，我们预计针灸内关和足三里可改善脑卒中后自主神经功能障碍。患者在针灸20分钟后出现不同时间的即时效果，最初的效果可能会累积起来产生长期益处。研究表明，针刺足三里可以激活副交感神经活动，抑制交感神经活动，足三里是医疗保健的必要穴位。

其抗炎作用、抗氧化作用、增强胃肠道免疫、调节肠道菌群和脑肠多肽、[稳定肠道微生态环境的作用已被广泛证实。因此，本研究选择了内关和足三里。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究的目的是处于脑卒中恢复期的患者，但脑卒中是由脑出血还是脑梗死引起的，目前并没有明确的区别。在另一种情况下，样本量不够大。

然而，本实验满足了随机化、单盲性、对照组、结果评估者和统计学家的方法学标准。本研究采用HRV检测的客观评估方法和CFS量表来测量卒中后整个恢复期自主神经功能障碍的发展情况。本试点试验的结果将为研究针刺治疗脑卒中恢复期自主神经功能障碍的有效性和安全性提供高质量的基础，并为临床针刺治疗开辟一个新的领域。

编译：马桢  

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