郭武华教授：肝癌精准TACE治疗与难点解决方案

根据国际癌症研究机构2020年公布的数据，在全球，肝癌的发病率和死亡率仍居高位，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的70%-90%。中国HCC患者初诊时70%为中晚期，这些患者绝大多数都失去了直接手术的机会。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前不可手术切除HCC（unresectable HCC, uHCC）最常用的治疗方法[1]。在刚刚落幕的“中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会”上，福建医科大学孟超肝胆医院郭武华教授分享《肝癌精准TACE治疗与难点解决方案》主题报告，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

原发性肝癌是全球第6大常见恶性肿瘤和第3大致死肿瘤。2020年，全世界新发病例数90.6万，死亡病例数83.0万；中国新发病例数41.0万，死亡病例数39.1万。中国发病人数占全球45.2%，中国死亡人数占全球47.1%。肝癌是中国高发的难治性恶性肿瘤，我国约7成的肝癌患者初诊时已是中晚期，总体年生存率仅12.1%，终末期肝癌的自然生存期仅3个月左右  [2-5]  。

TACE是BCLC B或C期HCC的最主要治疗手段，我国肝癌晚期病人多，TACE治疗比重大  [6]  。TACE治疗有效改善不可手术肝癌患者的生存获益，经肝动脉注入化疗栓塞剂可有效阻断肿瘤血供、促使肿瘤组织坏死，同时实现化疗药物在肿瘤周围沉积，起到局部化疗作用，其优势在于降低肝脏损伤前提下对病灶进行有效治疗。多项研究表明，TACE通过对病灶局部化疗，实现减少肿瘤生长和延长生存期的效果  [1]  。

一、HCC系统治疗进入免疫联合靶向治疗时代

1、IMbrave 150是全球首个获得成功的肝癌靶向免疫联合治疗III期研究。

研究发现，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗客观缓解率（ORR）在30%左右。

2、LEAP-002是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期研究（NCT03713593），旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。

截至2022年6月21日，中位随访时间32.1个月时，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的中位OS分别达到21.2个月和19.0个月（HR=0.840，P=0.0227），另一主要终点PFS分别为8.2个月和8.0个月（HR=0.867，P=0.0466）。在次要终点上，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的基于RECIST v1.1评估的ORR分别为26.1% vs 17.5%，DOR分别为16.6个月 vs 10.4个月；基于mRECIST评估的ORR分别为40.8% vs 34.1%，DOR分别是11.2个月 vs 8.5个月。

研究总结：

LEAP-002主要终点OS[最终分析（FA）：HR，0.840；p=0.0227]和PFS[第一次期中分析（IA1）：HR，0.867；P=0.0466]未达到预设的统计学显著性。仑伐替尼+帕博利珠单抗没有达到优效性结果；仑伐替尼联合帕博利珠单抗的中位OS为21.2个月，仑伐替尼的中位OS为19.0个月，支持其作为晚期HCC一线治疗的标准方案。  

LEAP-002的结果与仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期HCC的早期研究中的疗效和安全性一致，没有观察到新的安全信号。

仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE的III期研究（LEAP-012）正在进行中。

仑伐替尼继续显示其作为晚期HCC治疗选择的重要性。

3、卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除的肝细胞肝癌：一项随机、国际多中心、III期研究。  

主要研究终点为无进展生存期（PFS）,总生存期（OS），关键次要研究终点为客观缓解率（ORR），  研究达到PFS和OS双主要终点。与索拉非尼治疗相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼疾病进展及死亡风险降低了48%，具有显著的统计学差异。  截止到2022年2月8日，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗组的中位OS为22.1个月，显著高于索拉非尼治疗组的15.2个月，死亡风险显著降低了38%。  卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗ORR在30%左右。

二、肝癌精准TACE治疗

1、TACE分类

广义的TACE即经动脉的介入（栓塞和/或化疗）治疗。根据动脉插管化疗、栓塞操作的不同，通常分为：

①动脉灌注化疗（Transarterial infusion，TAI）或HAIC

②动脉栓塞（Transarterial embolization，TAE）

③TACE：根据栓塞剂的不同，可以分为常规TACE（Conventional-TACE, cTACE）和药物洗脱微球TACE（Drug-eluting beads-TACE，DEB-TACE）,又称载药微球TACE。现又发展M-TACE的方法，cTACE和DEB-TACE联合，强调分层栓塞。

2、指南TACE治疗要点

TACE是肝癌常用的非手术治疗方法，主要适用于CNLC IIb、IIIa和部分IIIb期肝癌病人；  提倡精细TACE治疗，以减少肿瘤的异质性导致TACE疗效的差异；  TACE治疗（包括cTACE和  DEB-TACE）必须遵循规范化和个体化的方案；  提倡TACE联合消融治疗、放射治疗、外科手术、分子靶向药、免疫治疗和抗病毒治疗等综合治疗，以进一步提高TACE疗效；  对肝癌伴门静脉主干或/和肠系膜上静脉癌栓，可以在TACE基础上使用门静脉内支架植入术联合碘-125粒子链植入治疗。

TACE治疗目前应用十分广泛  [7]  ，对于不可切除HCC，基于TACE/HAIC联合靶、免治疗被广泛接受，现在临床最大的问题是靶、免治疗一线用药的选择问题。

三、病例报告

（uHCC TACE、靶免治疗1例）

余**，男，64岁。自述体检发现肝占位，于2020年5月18日入院。AFP 1182.4ng/mL，PIVKA 29659mAU/mL。2020年5月20日查肺CT，未发现转移。PS：ECOG 0，Child-Pugh A，CNLC IIb。

Part.1

第一次TACE（M-TACE），于2020年5月25日，恒瑞载药微球（100-300微米）1瓶+表柔比星50mg，lipiodol 20ml+表柔比星30mg，明胶海绵颗粒（35μm）1瓶，因肿瘤血管丰富仍未做到完全栓塞，拒用靶、免治疗。     第二次住院，于2020年6月30日TACE，恒瑞微球（100-300微米）1瓶，lipiodol 20ml+表柔比星30乳化，用量12ml，明胶海绵颗粒（350μm）1/3瓶，做到完全栓塞，2020年7月10日加用索拉非尼。     第三次住院，2020年8月11日，MRI提示肝内肿瘤完全坏死，但肺部转移可能，继续口服索拉非尼，未行介入治疗出院。     第四次住院（5个月后），2020年10月15日胸部CT提示肺部结节增加、增大，再行TACE，继续口服索拉非尼。     第五次住院，2020年12月5日开始口服仑伐替尼。   第5、6次住院未行介入治疗。     第七次住院，2021年3月4日，PS：ECOG 1，Child-Pugh A体重下降，CNLC：IIIb、PVTT III。2021年3月11日行门静脉支架+125I粒子链植入，联合同步TACE。    

门静脉支架+125I粒子链植入，联合同步TACE，优势：

1、介入微创完成治疗，操作相关并发症少；

2、  快速  有效控制PVTT，III、IV型皆适宜；

3、没有明显的放射性肝损伤表现，部分健侧肝脏显著增大；

4、  没有明显的放射治疗副作用/并发症如十二指肠坏死、溃疡及穿孔等，没有胆道损伤表现，III/IV型PVTT皆可植入125I粒子链；

5、联合门静脉支架，恢复门静脉血流，改善正常肝组织血供、降低门静脉压力（降低VB和腹水程度），改善胃肠道淤血；

6、  同步完成肝肿瘤的治疗，避免了先外放PVTT肝肿瘤进展、先介入治疗肝肿瘤PVTT进展的问题  ；

7、费用低，支架植入+125I粒子链植入+同步TACE约4.5-5.0万。

Part.2

2021年3月15日改用阿帕替尼+卡瑞利珠单抗。2021年4月28-5月25日复查肺转移灶缩小、消失，肝内肿瘤控制无活性表现，癌栓完全控制，门静脉血流通畅。2022年6月17日入院，右肺出现新生病灶，6月22日行TACE，8月3日改口服瑞戈菲尼+卡瑞利珠单抗。9月27日复查肺部病灶有明显的缩小，肝内活性结节碘油沉积良好。癌栓控制，门静脉通畅。未行介入治疗，维持瑞戈菲尼+卡瑞利珠单抗。目前随诊中。

病例小结：   2020年5月18日至今，病史2.5年，展现较好的疗效。在这个患者的治疗，TACE、靶、免治疗在控制肿瘤上发挥有重要作用，但在TACE棘手时，“双艾”治疗发挥了关键性作用，而门静脉支架联合125I粒子链植入在控制门静脉癌栓、降低门静脉压力上发挥了关键作用。  

小结  

1、TACE的理念、方法和要求也发生了较大的变化，精细栓塞包括超选肿瘤血管栓塞和保护正常肝组织，还有多层次（分段式）栓塞M-TACE，以尽可能发挥TACE的作用；

2、对uHCC，以TACE为主联合消融治疗、放射治疗、外科手术、分子靶向药、免疫治疗和抗病毒治疗等综合治疗，以进一步提高HCC的疗效；

3、研究证实靶、免治疗在肝癌治疗中的作用，但仍然期待指导靶、免治疗选择的标志及疗效更好、副作用更轻的药物；

4、基于TACE/HAIC的综合治疗策略仍然是uHCC的治疗选择。现在/未来，TACE/HAIC联合靶、免治疗是uHCC研究的热点。

参考文献 

[1]   LENCIONI R, DE BAERE T, SOULEN M C, et al. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: A systematic review of efficacy and safety data [J]. Hepatology, 2016, 64(1): 106-16.   [2]   SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-49.   [3]   LLOVET J M, KELLEY R K, VILLANUEVA A, et al. Hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Dis Primers, 2021, 7(1): 6.   [4]   LLOVET J M, CASTET F, HEIKENWALDER M, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(3): 151-72.   [5]   ZHONG J H, PENG N F, YOU X M, et al. Tumor stage and primary treatment of hepatocellular carcinoma at a large tertiary hospital in China: A real-world study [J]. Oncotarget, 2017, 8(11): 18296-302.   [6]   PARK J W, CHEN M, COLOMBO M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study [J]. Liver Int, 2015, 35(9): 2155-66.   [7]   REIG M, FORNER A, RIMOLA J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update [J]. J Hepatol, 2022, 76(3): 681-93.  

简介

郭武华 教授

福建医科大学孟超肝病医院介入科主任、主任医师、博士、教授、博/硕士生导师

中华医学会肝病学分会委员 

中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员 

福建省医学会肝病学分会副主任委员 

福建省医学会肝病学分会介入学组组长 

福建省医师协会介入放射科医师分会常委 

福建省抗癌协会肿瘤介入专业委员会常委 

主要从事消化系统疾病的诊治工作，擅长于肝胆疾病的介入微创治疗。获得国家自然科学基金资助项目2项（项目负责人），发表科研论文50余篇（第一/通讯作者）

整理/肝癌在线  审校/郭武华教授

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