冲击波碎石术与泌尿管镜治疗作为输尿管结石 （TISU） 的治疗干预：一项多中心随机对照非劣效性试验

肾结石病发病率在全球范围内不断上升，随之而来的是对卫生保健资源的压力增加，尤其是急性输尿管绞痛的紧急处理[ 1]。 虽然最近有人关注保守药物治疗（药物排出治疗） [2] ，但更大的挑战是如何处理不能自发排出且需要积极干预的结石。这些患者通常是急诊科的多名就诊者，经常需要入住住院病房，最终可能需要积极的手术治疗。

在紧急情况下，可通过临时肾造瘘术或输尿管支架引流被结石阻塞的肾脏，而结石破碎的确定性手术治疗包括冲击波碎石术 （SWL） 或输尿管镜激光碎裂 （URS）。SWL 的分娩可以在门诊环境中进行（通过使用固定部位或移动碎石机），而 URS 通常需要全身麻醉并在手术室进行。尽管这两种方式已有 2 多年的历史，但治疗方式的选择通常基于当地资源和专业知识、患者选择和可及性。这是由于缺乏患者和临床医生都可以作为治疗选择依据的高质量证据 [3]。

我们描述并报告了一项大型务实随机多中心研究的结果，该研究比较了SWL与URS（输尿管结石症状性结石的治疗干预或TISU研究），该研究评估了对患者重要的临床结局（即，需要进一步干预）和重要的次要结局指标，例如生活质量，以便为患者提供指导， 临床医生和医疗保健专员。

2. 患者和方法

2.1. 研究设计和受试者

在这项随机的非劣效性试验中，我们招募了来自25家英国国家卫生服务（NHS）医院的诊断为单侧输尿管结石的患者。参与的先决条件是该地点有一个“固定地点”的碎石机。我们纳入了≥16岁的成年人，他们患有任何大小的结石，通过肾脏、输尿管和膀胱的非增强计算机断层扫描（CTKUB）确认，并被认为需要干预，并满足以下纳入和排除标准：

纳入标准如下：

1CTKUB确认存在结石  

2存在需要干预的输尿管结石（作为主要干预措施或在保守治疗失败后）  

3年龄 ≥16 岁  

4需要治疗的任何大小的单个输尿管结石  

5患者对SWL或URS治疗的临床适用性  

6患者给予书面知情同意的能力，包括遵守试验要求  

排除标准如下：

1怀孕  

2CTKUB未确认的宝石  

3双侧输尿管结石  

4泌尿道解剖结构异常（如马蹄肾或回肠导管）  

5患者无法理解或完成试验文件  

我们向患者提供了TISU患者信息表，如果他们决定参加，他们被要求提供书面知情同意书。训练有素的现场人员、研究护士和临床医生招募了受试者参加试验。

该试验得到了苏格兰北部伦理委员会1（参考号：13 / NS / 0002），赞助商NHS Grampian和阿伯丁大学的批准，以及每个参与地点的NHS组织的研发部门。我们根据良好临床实践的原则进行试验，并将其注册在英国临床研究网络组合（UKCRN研究ID13979），并被分配了国际标准随机临床试验编号（ISRCTN92289221）。这些方法的完整细节可在已发布的协议 中找到[4]。

2.2. 随机化

参与者通过阿伯丁医疗保健随机试验中心（CHaRT）托管的集中随机化系统以1：1的比例分配给SWL或URS。最小化协变量为中心、结石大小（≤10 或 >10 mm）和结石位置（上、中或下输尿管）。

2.3. 程序

我们在随机分组前收集了基线临床数据和受试者报告的生活质量和疼痛。随机分组后，向患者提供分配干预的日期。我们要求受试者在随机分组后8周和6个月完成随访问卷。现场工作人员在同一时间点通过病例报告表提供临床信息。

每个研究中心的首席研究者负责分级并向试验办公室报告可疑的严重不良事件，供首席研究者确认。申办者和研究伦理委员会监督所有安全事件。我们没有收集非严重不良事件。

2.4. 结果

主要临床结局是结石发作的消退，定义为无需进一步干预即可促进随机分组长达6个月的结石清除。然而，当与合作者分享结果时，很明显，使用这种二元结果的补充，即需要进一步治疗，在非劣效性框架中更容易解释结果，因此我们这样表达结果。随机分组后，在3周和8个月收集所有进一步的干预措施（以及任何严重的并发症[Clavien-Dindo ≥6]）。次要结局是疼痛（数值评定量表）、自我报告的镇痛药使用天数、使用EQ-5D-3L的生活质量[ 5] （使用英国值集）以及简表（SF）-12身体（PCS）和精神（MCS）成分汇总评分 [6]。

2.5. 统计分析

根据最新系统评价的证据，我们的样本量计算假设URS组的无结石比例为0.75（P1），SWL组为0.65（P2）[ 3]。 我们使用20%的非劣效性边际（因此P2 – P1>-0.20来推断非劣效性）。对上述参数 P1 和 P2 的数千个固定大小的试验的模拟表明，估计的 450% 置信区间 （CI） 的下限需要每组 95 次试验，以排除 –20% 的功效。我们将这一数字增加到90，以达到主要结局的损耗（由于潜在的交叉），因为我们计划的分析方法是按方案分析的（即，不包括交叉）。非劣效性幅度来自对英国泌尿外科医师协会腔内泌尿外科分会成员的调查。在招聘速度低于计划之后，我们的资助者要求重新评估样本量计算背后的假设。这是通过与我们的独立数据监测委员会（DMC）讨论1000名参与者的试验汇总主要结果以及随后与资助者讨论来完成的，样本量从267修改为1000。DMC和资助者的观点是，每个方案分析对于意向性治疗（ITT）方法来说是次要的。因此，使用所有可用数据进行初步分析（并且原始设计假设SWL组的无结石比例为750%，URS组为65%），可实现的样本量为75，功效超过750%（补充材料中的完整详细信息）。

在基线和随访时使用平均值（带标准差）、中位数（带四分位距）和数字（带百分比）在相关情况下描述治疗组。我们使用具有对数链接函数和稳健误差方差的广义线性模型分析了主要结局，以估计协变量调整的相对风险并得出风险差异 [7]。 模型根据试验中心（随机效应）、结石大小（≤10和>10 mm）、结石位置（上、中或下输尿管）以及年龄和性别的设计协变量进行调整。我们分析主要结局的主要方法是ITT，因为TISU评估两种护理途径的实用性。在分析ITT-1中，所有参与者都被纳入“随机”，包括那些在干预前通过结石的人（这反映了英国国家卫生服务中SWL和URS的等待时间）。第二项分析标记为ITT-2，重复了这一点，但排除了在第一次随机干预之前通过结石的所有参与者。对于非劣效性试验，ITT方法可能是保守的，因此我们还预先指定了每个方案的分析。标记为PP-1和PP-2的结果反映了上述ITT分析，但仅包括根据其分配的护理路径（即，不包括交叉）接受治疗的受试者。主要结局反映了需要进一步干预的人数;因此，较高的数字是更糟糕的结果。因此，为了避免双重否定，我们在绝对风险差（根据我们的模型估计）周围使用了置信区间的上限，排除了预先指定的20%的非劣效性边际来得出非劣效性的结论。我们没有对缺失的数据进行调整，因为我们对所有同意使用其临床数据的受试者都有完整的结局数据（除了六个随机化后排除）。

次要结局以类似的方式比较，使用适合所分析结局分布形式的广义线性模型，但在优势框架中。我们使用线性混合模型重复测量生活质量数据，通过包括随机化8周和6个月固定（标称）时间点的逐个治疗相互作用来估计治疗效果。我们使用多重插补方法来处理缺失的EQ-5D-3L和SF-12结果数据。对于这些结局中的每一个，我们分别为试验的每个组生成了50个插补集。我们的插补模型使用基线和 8 周评分、接受的治疗、结石大小、结石位置（输尿管上、中和下）、性别、年龄、中心和主要结局状态来预测缺失的 EQ-5D-3L 和 SF-12 评分。

通过在主要结局模型中纳入按治疗分组的相互作用，我们探索了三个先验亚组变量对主要结局的调节作用。这些是结石大小（≤10和>10毫米），结石位置（上，中或下输尿管）和性别。我们使用森林图来总结使用99%置信区的亚组内治疗估计值。我们使用Stata 15（StataCorp LP，College Station，TX，USA）进行所有统计分析 [8]。

2.6. 资金来源的作用

资助者批准了研究提案，但在收集、分析或解释数据或撰写报告方面没有任何作用。资深作者可以完全访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定承担最终责任。

3. 结果

在1年2013月30日至2017年613月19日期间，我们随机分配了来自3209个英国二级保健中心的25名受试者（占306名筛查的307%）。共有<>个分配给SWL，<>个分配给URS;各组在基线时平衡良好（ 表1 ).在SWL组中，37例（12%）患者未接受分配治疗并患有URS（分配治疗改变的原因包括医学原因，SWL时未见的结石以及患者选择）。在URS组中，12例（4%）未接受分配的治疗并接受了SWL（变化的原因是医疗原因和患者选择）。对于SWL组的52例（17%）和URS组中的36例（12%），他们的结石在治疗前通过（即，治疗前影像学检查显示没有可见的结石，症状已经消退）。通过试验的参与者流程总结在CONSORT图中（ 无花果。1 ). 在我们的初步分析（ITT-1）中，SWL组有67例患者（22.1%）需要进一步治疗，URS组有31例患者（10.3%）需要进一步治疗（表2 ).ITT-1 结果给出的绝对风险差为 11.7%（95% CI 5.6–17.8），95% CI 的上限在非劣效阈值内。当排除治疗前通过结石（ITT-2，PP-2）的受试者时，估计值更倾向于URSs，因此，对于每个方案分析（PP-2），SWL不能再被认为不劣于URS。结果在补充图1中直观地总结。补充图2总结了亚组内的治疗效果，并且在所有地层中都相当均匀;没有证据表明亚组调节治疗效果。

 相对风险（URS 是参考类别）;SWL = 冲击波碎石术;URS = 输尿管镜检查。

非 inf p 值仅表示 ARD 结果的非劣效性 p 值：SWL 低于 URS。

一个所有治疗效果估计均根据基线结局、结石大小、结石位置、年龄、性别和中心进行了调整。

b具有对数链接函数和鲁棒误差方差的修正泊松回归模型。

两种护理途径的治疗相关并发症数量相似（ 表3 ).每组严重并发症的发生率相似（SWL组为3.6% [9/247]，URS组为2.7% [7/262]）。只有一例死亡，发生在URS组中，与治疗无关;这个低数字（<1%）是预期的，因为这些程序通常与极低的死亡率数字有关。URS组有两种危及生命的并发症——一种是心脏（既往有心肌梗死的患者）和肺部（肺栓塞，最近也接受过骨科手术的患者）;两者都未被评估为可归因于试验干预（或麻醉）。URS通路的并发症（在接受任何治疗的受试者中）略少于SWL通路，但由于事件很少，差异存在相当大的不确定性。

ARD = 绝对风险差 （SWL – URS）;置信区间 = 置信区间;RR = 相对风险（URS 是参考类别）;SWL = 冲击波碎石术;URS = 输尿管镜检查。

分母是那些接受过任何治疗的参与者。

一个不包括撤回同意使用其6个月临床数据的人。

b不包括一名在 6 个月之前死亡的人和三名撤回同意使用其 6 个月临床数据的人在。

c所有治疗效果估计均根据基线结局、结石大小、结石位置、年龄、性别和中心进行了调整。

d具有对数链接函数和鲁棒误差方差的修正泊松回归模型。

次要结局报告见 表4 .我们发现疼痛测量和可接受性测量的护理路径之间存在相似的模式。在8周时，自我报告的疼痛感很低。SWL组的受试者报告服用止痛药的频率更高（发病率比值1.38 [0.93， 2.06]），但两组服用止痛药的天数都很少。在回答的人中，每组超过80%的人表示他们会向患有输尿管结石的朋友推荐他们的治疗方法，并且没有证据表明这在手臂之间有所不同。生活质量，通过 EQ-5D-3L（平均值和视觉量表）和 SF-12 PCS 和 MCS 组件测量，在 表4 和 图2 .试验期间，两组的生活质量从基线改善到6个月。无反应者往往是男性，年龄较小。当我们仅使用观测数据时，SF-12 PCS和MCS以及EQ-5D-3L视觉模拟量表的URS都有小但一致的效果，EQ-8D-5L评分可能从3周开始更持续地改善。然而，当我们使用多个插补模型时，这些影响会减弱。等待时间（以天为单位）在 表5 .SWL护理路径中超过90%的参与者在8周内接受了治疗，URS护理路径中略低的比例（86%）在8周内接受了治疗（不包括在两种途径中治疗前通过结石的人）。

4. 讨论

在我们的试验中，我们发现SWL组在6个月处的进一步干预率比URS组高11.7%（95%CI 5.6-17.8%），但这种差异并不逊色。也就是说，在研究开始时设定的20%限制范围内，以证明非劣效性，这将使患者和泌尿科医生可以接受作为初始治疗途径。然而，我们的结果，如对治疗前未清除或排出结石的患者的方案分析所证明的那样，证实了先前的发现，即使用URS可以更好地清除结石[ 3] ， [9]。

一旦做出积极干预的临床决定，有两种主要途径：从SWL开始的治疗和从URS开始的治疗。在比较两种治疗方法时，临床有效性和经济有效性之间的平衡存在不确定性，TISU旨在解决这个问题。这种不确定性反映了两种治疗方法的差异、实现的临床结果以及每种治疗的相关成本。它还反映了这样一个事实，即对于患者来说，治疗在等待治疗时间、侵入性、全身麻醉需求、住院时间和完全康复时间方面存在重大差异。

对于患者和临床医生来说，在这些治疗途径之间做出决策的一个关键因素是并发症。出于本研究的目的，我们没有收集这些治疗的预期低度并发症的数据，这些并发症已经得到了很好的报道[ 10] ，但重点是严重并发症，这些并发症在SWL（4%）和URS（3%）途径上非常相似。

我们使用两种通用的生活质量指标（EQ-5D-3L和SF-12）评估生活质量。通过这些通用的生活质量测量（不是特定于这种情况），URS和SWL组都比基线有所改善，维持了高达6个月。我们承认在这方面存在潜在的局限性。首先，在两个随访时间点，问卷的回复率都很低，尽管这在输尿管结石试验中并不少见。对观测数据的估计有利于URS的估计，但当我们考虑缺失的数据时，这些估计被削弱了。然而，估算估计值的置信区间排除了生活质量的任何临床意义差异。其次，鉴于输尿管结石没有针对特定条件的生活质量工具，通用的生活质量工具可能过于生硬，无法在较早的时间点发现护理路径之间的差异。

鉴于每种护理途径中干预措施的性质，盲法是不可能的。我们不认为这是一个弱点;我们只是认为这是一个弱点。相反，它反映了我们试验的务实性质，嵌入到英国目前的泌尿科实践中。我们的方案允许“交叉”，因为两种治疗方法都可用，参与者临床状况的变化可能要求改变方法，事实上，正如预期的那样，这种情况发生了。这反映了有症状患者在现实生活中的临床决策，这不太可能受到试验中招募的参与者的影响。其他因素可能会影响患者的选择（如交叉患者，例如，需要麻醉）和临床医生的选择，例如医疗保健资源的使用（使用手术室和床位）。也有一部分参与者在治疗发生之前通过结石，反映了这些程序的真实等待时间。然而，ITT和每方案分析（有或没有接受分配的SWL或分配的URS治疗的受试者）都显示出大致一致的结果。我们关于URS和SWL途径的比较有效性的结果可推广到其他环境，因为这两种途径在世界泌尿科实践中被广泛使用和利用。

5. 结论

我们的主要分析发现，SWL 可以被认为是不劣于 URS 的。在一系列敏感性分析中，更广泛的情况是，在进一步干预的需求方面，URS始终优于SWL，但该程序可以包含在护理路径中，并根据当地利益相关者的情况和偏好决定使用哪种方法。TISU的证据为在个体患者层面或一般医疗保健委托层面的决策提供了坚实的基础。

Dasgupta R, Cameron S, Aucott L, MacLennan G, Thomas RE, Kilonzo MM, Lam TBL, N'Dow J, Norrie J, Anson K, Burgess N, Clark CT, Keeley FX Jr, MacLennan SJ, Starr K, McClinton S. Shockwave Lithotripsy Versus Ureteroscopic Treatment as Therapeutic Interventions for Stones of the Ureter (TISU): A Multicentre Randomised Controlled Non-inferiority Trial. Eur Urol. 2021 Jul;80(1):46-54. doi: 10.1016/j.eururo.2021.02.044. Epub 2021 Mar 31. PMID: 33810921; PMCID: PMC8234516.