【骨麻征途】术前大剂量糖皮质激素对低疼痛反应的TKA患者无益

编译：蒋国伟；点评：蒋鑫

海军军医大学附属长征医院

尽管多模式镇痛方案反复优化，但部分TKA患者仍然存在术后疼痛。有研究显示术前应用糖皮质激素可减轻术后疼痛，但对特定剂量用于特定患者群体的效果有待研究。丹麦哥本哈根大学瓦埃勒利勒贝尔特医院Niklas I. Nielsen团队针对术前高疼痛反应和低疼痛反应的TKA患者分别进行研究，并在《British Journal of Anaesthesia》上发表结果。本期带来一篇——“大剂量类固醇激素在全膝关节置换术低疼痛反应患者中的应用：一项随机双盲试验”。

方法

一项双中心双盲双臂研究，在160名术前低疼痛反应且无阿片药物使用记录拟行TKA的受试者中比较了术前大剂量和中等剂量地塞米松（1mg/kg vs 0.3mg/kg i.v.）对术后疼痛的影响。

根据预随机分配，研究药物按HD(1mg/kg)或ID(0.3mg/kg)给药。按以下配对流程图（图1）筛选受试者。

标准化手术流程采用正中切口和内侧膝旁关节切开术，根据需要采用关节松解+精准切除截骨技术。

快通道流程包括术前和术后使用氨甲环酸，罗哌卡因局部浸润，压迫绷带，不使用引流。手术开始前给予双氯西林2g静脉注射抗生素治疗，如手术时间>2 h或患者体重>80 kg则二次给药，然后在手术后8小时内口服双氯西林1g。如果双氯西林过敏，则使用头孢呋辛。术后，受试者在外科病房接受专门的物理治疗，符合功能性出院标准即出院回家。住院<5天的受试者使用标准化血栓预防方案。

受试者接受包括扑热息痛，COX-2受体抑制剂，局麻药浸润以及阿片类药物补救在内的多模式镇痛方案。手术采用10-12.5 mg 0.5%的布比卡因腰麻，不加阿片类药物，可选用丙泊酚镇静。术晨开始使用对乙酰氨基酚1g和塞来昔布400mg的标准镇痛方案，手术后继续使用对乙酰氨基酚1g/6h和塞来昔布200mg/12h，如果需要，口服吗啡5-10 mg或等效剂量的其他阿片类药物补救。标准治疗中没有外周神经阻滞。

主要结局是24h时经历中重度活动性疼痛（定义为术后24h步行5m——5m步行测试的VAS>30mm）的受试者百分比。次要结局包括术后90天内的疼痛评分，术后炎症指标（CRP），阿片类药物和止吐药的使用，恢复质量量表（QoR-15），阿片类药物相关症状抑郁量表（OR-SDS），住院时长，再入院次数以及术后并发症。

图1 配对流程图。IDDM:胰岛素依赖型糖尿病；TKA:全膝关节置换术。      

结果

主要结局

手术后24小时，在5米行走测试中，HD组(1mg /kg)和ID组(0.3 mg/kg)中经历中重度疼痛(VAS >30)的受试者比例相似(56% vs 53%，RR=1.07, CI: 0.8-1.4, P=0.65)（图2）。两组24小时5米步行测试的总体VAS评分（中位数[IQR]）也相似（34 (19-50) vs 35 (17-57)， P=0.88）（图3）。ID组的一名患者因疼痛在术后24小时无法完成5米步行测试，并在尝试活动时报告VAS >30。

次要结局

HD组(1mg /kg)和ID组(0.3 mg/kg)中VAS>30的受试者的百分比在以下情况下没有差异：静息时（33% vs 26%，RR=1.3, CI: 0.8-2.1, P=0.37）、被动抬腿时（19% vs 31%， RR=0.6, CI: 0.4-1.1, P=0.08）、夜间（46% vs 40%,RR=1.2, CI: 0.8-1.7, P=0.45）、术后48h静息时（30% vs 25%, RR=1.2, CI: 0.7-2.0, P=0.50）、5m步行试验时（(42% vs 51%, RR=0.8, CI: 0.6-1.2, P=0.26）、被动抬腿时（20% vs 10%, RR=1.9, CI: 0.9-4.2, P=0.11）、夜间（35% vs 36%,RR=1.0, CI: 0.6-1.5, P=0.82）。

从第2天晚上到第7天，静息时、5m步行试验或夜间VAS>30的受试者的百分比没有明显差异。

HD组(1mg /kg)和ID组(0.3 mg/kg)在第0-2天时的累积疼痛评分（中位数[IQR]）相似（静息时70 (36-123) vs 74 (37-125)，P=0.84；5m步行试验时77 (38-116) vs 76 (46-110)， P=0.91；被动抬腿时41 (14-74) vs 48 (17-91)，P=0.65；夜间48 (23-92) vs 52 (32-85)，P=0.33）。同时，第2-7天静息时的累积疼痛评分被发现存在差异（209(123-371) vs 153 (80-276)，P=0.02）；而在5m步行试验（247 (128-377) vs 178 (107-333)，P=0.21）和夜间（106(61-173) vs 92 (38-140)，P=0.84）没有差异。

HD组(1mg /kg)和ID组(0.3 mg/kg)的CRP（mg/L）值（中位数[IQR]）在术前（2(1-4) vs 2(1-4)，P=0.65）、术后24h（13(6-25) vs 16(9-38)，P=0.07）时相似；但在术后48h时HD组低于ID组（26(9-52) vs 50(30-72)，P<0.01）（图4）。

图4 术前、术后24h和48h的 C-反应蛋白 (CRP) 的变化。DXM：地塞米松  

HD组在术后24-48h间的阿片类药物口服吗啡当量(mg)少于ID组（10 (8-23) vs 20 (10-30), P=0.04）。术后0-24h间未发现差异（20 (10-36) vs 23 (9-38),P=0.66）。术后0-2天（35(20-59) vs 45(21-79), P = 0.18）和2-7天（80(20-130) vs 60 (20-160), P=0.95）也未发现差异。（表2）  

表2  阿片药物使用口服吗啡当量

HD组和ID组在0h、4h、24h和48h时止吐药的使用（昂丹司琼mg）没有组间差异（中位数 (IQR) :0 ( 0-0)），在第0-2天累计时也没有。从手术到第2天需要一次或多次止吐药的受试者人数分别为8% 和14%，P=0.17。

HD组和ID组的QoR-15 分数和增量值在0h、4h、24h和48h时没有组间差异。OR-SDS 中报告的复合CME数量及经历一次或多次CME的受试者数量在0h、4h、24h和48h时和第0-2天时没有组间差异。

HD组和ID组在术前、术后第0-2天、第2-7天的睡眠质量均相似。同时，第2-7天的疲劳、恶心和头晕情况也相似。

HD组和ID组在第0-7天对镇痛方案的总体满意度（NRS评分）得分没有差异（2(0-4) vs 1 ( 0-4), P=0.84）；住院时长也没有差异（均为2 (1-2)天；超过两天的情况分别为3（4%）vs 4（5%））。没有受试者在手术后第一周内再次入院。HD组和ID组分别各有1例发生延长住院时间的并发症（1例严重便秘因疑似肠梗阻导致开腹手术，1例心房颤动）。HD 组的还有一名患者患有溶血性贫血，需要输注红细胞，但在门诊接受治疗。

30天内发生与手术相关的严重不良事件并发症包括 HD 组的5起（1例深静脉血栓形成，1例不稳定心房颤动，2例软组织感染需要使用抗生素；1例修复手术引起假体感染）和ID组的3起（2例软组织感染需要使用抗生素，1例在家中跌倒后因假体感染而进行的一次翻修手术）。第30-90天间发生的严重不良事件包括HD组的2起（1例心房颤动，1例二度房室传导阻滞植入起搏器）和ID组的0起。

HD组(0/4/2/1)和ID组(0/2/0/1)的Claviene-Dindo分级(I/II/IIIa/IIIb)没有组间差异。

结论

在术前低疼痛反应患者TKA术前静推1mg/kg的地塞米松相比于静推0.3mg/kg的地塞米松对镇痛及预后的影响没有差异。然而，两组中均有约一半的受试者的术后24h活动时VAS >30 mm。

讨论

这项研究没有发现HD组和ID组受试者（TKA术前低疼痛反应患者）术后24h时经历中重度活动性疼痛的发生率（56% vs 53%）存在差异的证据。同时，直到第7天的其他术后疼痛评估均无影响。除了HD组术后48h的CRP水平较低和HD组在48h时阿片类药物使用较少外，其他结果没有临床相关差异。

术后恢复评分、住院时间和术后并发症等次要结果也显示两组之间没有差异，表明该特定组（低疼痛反应者）的术后恢复相对简单。

不同于“低疼痛”反应者在HD组和ID组中发现相似的疼痛与具有相似设计和结果的研究，在“高疼痛”反应者 TKA 人群中，HD干预对疼痛和恢复质量更有效, 尽管这两项研究发现术后48小时CRP的抑制作用相似。

与之前在“高疼痛”反应人群（79%）中进行的研究相比，本研究中术后24h活动时经历高度术后疼痛的受试者百分比（53%）较低。

这项研究的优势包括使用两个专门的关节成形术的中心、采用成熟的标准化手术和麻醉学方法以及基于证据的基本阿片类药物多模式止痛。使用多模式止痛方法的一个优势是可以将术前地塞米松1 mg /kg的孤立效应最小化或隐藏，这可能会提高使用循证多模式镇痛的中心的外部有效性。只使用四个数据采集者将评估者偏见的风险降至最低，同时使用患者填写的疼痛评分。这项研究的设计不包括安慰剂组，因为类固醇的影响是众所周知的，并在国际指南中被接受，但可以被视为一个局限。然而，作者小组认为纳入受试者并随机安排他们接受比未纳入研究的受试者更差的治疗在伦理上是不可接受的。另一个局限是疼痛评分的时间，其中术后早期疼痛是本研究的目标，潜在的长期疼痛和其他结果尚不清楚。

点评

糖皮质激素在围术期使用很普遍。其常见的作用包括预防PONV、预防拔管后气道水肿、治疗过敏、辅助镇痛以及抑制术后全身炎症反应。糖皮质激素作为多模式镇痛方案的一部分，可以通过减少阿片类药物用量、减少不良反应来加速术后康复。激素减轻术后疼痛的机制可能为：手术创伤导致组织的炎症反应，激素通过抑制炎性因子生成和磷脂酶A2，进而发挥抗炎作用，降低组织伤害感受性。2017年曾发布《肾上腺糖皮质激素在围术期应用的专家共识》，但对于不同患者的使用剂量存在争议。

髋膝关节置换术术后疼痛剧烈，很多患者围术期服用糖皮质激素。患者对疼痛的反应程度不同，大致分为“高疼痛”反应和“低疼痛”反应。不同患者应用不同剂量的糖皮质激素，术后疼痛的变化如何呢？本研究团队对此开展研究。本篇推送告诉我们，针对“低疼痛”反应患者，增加糖皮质激素的剂量，并不能减轻术后中重度运动痛的发生。而针对“高疼痛”反应患者的另一项研究，2022年1月也在BJA发表。研究发现在“高疼痛”反应患者术前使用0.3mg/kg与1mg/kg地塞米松相比，高剂量组术后24小时步行中到重度疼痛减少（49%vs79%），术后24小时及48小时抬腿时疼痛也减轻。高剂量组24小时及48小时C反应蛋白减少，恢复质量改善。

这两项研究提示我们，同样的镇痛干预，施加于不同的患者，就可能得到不同的效果。个体化多模式镇痛之路道阻且长。

编译：蒋国伟

点评：蒋鑫  

（本栏目由仙琚制药公益支持，仅供医学专业人士参考）

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