慢性肝病治疗有新思路

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3月2日，国际材料科学领域顶级期刊Advanced Materials（中科院材料一区Top，SCI IF: 32.086）在线发表了针对肝窦内皮窗孔和肝星形细胞活化协同调控的抗肝纤维化策略研究，这为慢性肝病治疗提供了新的思路。国家纳米科学中心聂广军、赵颖，东南大学附属中大医院祁小龙为本文共同通讯作者，郑州大学李芬芬为第一作者。

研究背景

肝纤维化是慢性肝病进展出现细胞外基质过度沉积的现象，肝星形细胞（HSC）位于肝脏狄氏腔内侧，其分泌的胶原占细胞外基质90%以上；肝窦内皮细胞（LSEC）窗孔结构是介导肝窦中血液和狄氏腔中细胞物质交换的重要通道，LSEC在受到损伤因素刺激后发生失窗孔化，降低药物的转运效率。因此，打破肝窦内皮细胞失窗孔化的屏障作用，提高物质穿越肝窦内皮细胞转运效率，可有望达到更好的抗肝纤维化疗效。

创新点

为提高血液-肝狄氏腔中细胞物质交换效率并增效肝纤维化治疗，研究团队创新性地提出了一种肝窦内皮窗孔调控和HSC活化联合调控的肝纤维化治疗策略：首先采用利奥西呱恢复肝窦内皮细胞的多孔样结构，从而打破血液中纳米药物递送至HSC的屏障，随后给予具有HSC靶向的两亲性自组装多肽纳米药物IGNP-JQ1。利奥西呱增加了纳米药物IGNP-JQ1对HSC的靶向递送效率，实现JQ1对HSC的高效靶向递送，减少了JQ1的系统毒性。通过利奥西呱联用纳米药物IGNP-JQ1治疗策略，达到了更强的抗肝纤维化疗效。

研究内容

该研究通过收集临床不同肝纤维化程度的临床肝脏标本以及四氯化碳小鼠和非酒精性脂肪肝炎小鼠的肝脏标本，证实了随着肝纤维化进展，伴随着肝窦内皮失窗孔化和肝窦渗透效率降低。利奥西呱是一种批准用于肺动脉高压治疗的鸟苷酸环化酶激活剂，在四氯化碳纤维化小鼠和蛋氨酸/胆碱缺乏的非酒精脂肪肝炎模型小鼠中，利奥西呱治疗增加了肝窦孔隙的整体直径分布，显著提高了小鼠肝窦内皮的孔隙率，这为提高药物高效穿肝窦内皮屏障打下基础。随着利奥西呱给药治疗，商品化荧光纳米小球穿越肝窦内皮屏障的效率得到显著提高。

基于肝窦孔隙率和形貌改善的基础上，该研究合成了粒径100nm左右两亲性自组装多肽纳米药物IGNP-JQ1，其尺寸较小，可穿越肝窦内皮孔隙，从而为其穿肝窦内皮屏障转运打下基础。IGNP-JQ1减少了HSC增殖速度，并降低了HSC的活化程度和胶原合成、分泌。经利奥西呱治疗后，IGNP-Cy5.5对HSC的靶向递送效率显著提高，为肝纤维化治疗中的高效物质转运打下了基础。

基于肝窦内皮形貌改善和HSC靶向识别及活化调控，该研究建立了四氯化碳和蛋氨酸/胆碱缺乏饲料诱导的小鼠肝纤维化模型，并探究了肝窦窗孔调控和HSC活化调控联合策略对于小鼠肝纤维化的改善情况。组织切片HE、α-SMA免疫组化和天狼猩红染色结果显示，联合策略降低了肝脏组织中的活化HSC数量和胶原积累。同时，肝脏羟脯氨酸含量和胶原Collagen I蛋白表达水平显著降低，上述结果证实了联合策略可改善小鼠肝纤维化模型肝脏中胶原积累情况。

研究结论

综上，该研究提出了一种肝窦内皮失窗孔化和肝星形细胞活化协同调控的抗肝纤维化治疗策略。利奥西呱治疗可改善肝窦内皮细胞窗孔孔隙率和孔径，显著提高纳米药物穿越肝窦内皮屏障的转运效率，为慢性肝病治疗提供了新的思路。

通讯作者

聂广军

聂广军，中科院特聘研究员，国科大特聘教授；科技部纳米研究国家重大科学研究计划（973）项目首席科学家，国家重点研发计划首席科学家；Nano Letters 副主编。

祁小龙

祁小龙，东南大学附属中大医院院长助理、门脉高压中心主任；CHESS创始人、理事长，PH&C 创始人、主编；国家传染病医学中心门静脉高压联盟理事长；亚太肝脏研究学会 Rising Star Award 获得者。

赵颖

赵颖，国家纳米科学中心研究员，国家优秀青年科学基金项目获得者；致力于生命体系化学自组装与纳米药物研究、纳米系统理化特性及健康效应和生物医学功能间的构效关系研究。

小编团队

策划、审核丨程守勤

编排丨刘敏

校对丨王倩

中大医院融媒体中心出品  

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