【醉仁心胸】吸入麻醉和全凭静脉麻醉对成人心脏瓣膜手术患者术后谵妄的影响：一项随机临床试验

编译：张作晶     审校：邱郁薇 吴镜湘        

上海交通大学医学院附属胸科医院麻醉科

背景：麻醉方案对体外循环心脏瓣膜手术患者术后谵妄的影响尚不确定。本研究旨在评价吸入麻醉与异丙酚为基础的全凭静脉麻醉（TIVA）对体外循环下心脏瓣膜手术患者术后谵妄发生的影响。          

方法：这项随机临床试验于2019年2月至2021年1月在中国一所大学附属医院进行。计划接受体外心脏瓣膜手术或瓣膜手术联合冠状动脉搭桥术（CABG）的患者被随机分配到两组：麻醉维持阶段使用吸入麻醉剂（七氟醚或地氟醚）组或以异丙酚为基础的全凭静脉麻醉组。主要结局指标是术后7天内谵妄的发生率，采用ICU患者意识模糊评估法（CAM⁃ICU）进行评估。次要结局指标包括谵妄的持续时间及分型、30天死亡率、疼痛评分、主要发病率（包括脑梗死、呼吸衰竭和肺炎）、机械通气的持续时间、ICU住院时间和总住院时间。主要结果变量的统计学分析采用 Pearson’s χ2检验。          

结果：在分析的684例患者中（平均年龄53.8岁；381例[55.7%]为女性），676例进行了主要结局评估。337例接受吸入麻醉的患者中有63例（18.7%）发生术后谵妄，而339例接受异丙酚为基础的TIVA患者中有76例（22.4%）发生术后谵妄 （相对危险度，0.80；95%置信区间[CI]，0.55–1.16；P = 0.231）。 两组之间在任何一个次要结果上都没有显著差异。                      

结论：在接受体外循环下心脏瓣膜手术的患者中，吸入麻醉与异丙酚为基础的全凭静脉麻醉对术后谵妄的影响没有显著差别。          

要点                        

问题：与全凭静脉麻醉相比，使用挥发性麻醉药物维持麻醉是否可减少体外循环下心脏瓣膜手术患者术后谵妄的发生?

发现：与基于异丙酚的静脉麻醉相比，使用挥发性药物维持麻醉并没有导致体外循环下心脏瓣膜手术的患者术后谵妄病例减少。

意义：我们的数据显示选择挥发性麻醉或静脉麻醉并不会影响体外循环下心脏瓣膜手术患者术后发生谵妄的风险。          

前言                        

仅在中国，每年就有超过18万人接受体外循环（CPB）心脏手术。在成人心脏手术患者中，瓣膜手术是最常见的手术，这代表着一个值得调查和考虑的重要患者群体。尽管外科手术技术、麻醉管理和围手术期护理取得了进步，但心脏手术相关的发病率仍然很高。                      

术后谵妄（POD）是心脏手术后常见的并发症，发生率为26% ~ 52%，其特征为意识、注意力、认知或知觉紊乱。瓣膜置换术患者发生POD的风险高于单纯冠状动脉搭桥术（CABG）患者。值得注意的是，经历谵妄的患者恢复能力受损，住院时间延长，功能和认知能力下降，发病率和死亡率较高，费用增加。随着围手术期医学的快速发展和对术后谵妄及其决定因素的进一步认识，迫切需要预防和治疗策略。          

虽然全身麻醉是心脏手术的标准麻醉技术，但关于麻醉方案对术后结局的影响证据不一。几项荟萃分析和研究评估了麻醉方案对心脏手术患者相关死亡率和发病率的影响，并报告了不同的结果。然而，这些研究没有报道对谵妄的影响。即便如此，一项对接受心脏手术患者的13项随机试验的meta分析显示，吸入麻醉比全静脉麻醉能提供更好的脑保护。此外，有限的证据表明，吸入麻醉可以降低心脏手术患者脑损伤的生物化学标记物水平和术后神经认知功能障碍的发生率。然而，最近的一项系统综述并没有发现吸入麻醉药可减少心脏手术术后谵妄的发生。不幸的是，所有已发表的研究都有显著的局限性，导致结论并不明确。两种麻醉方案在心脏瓣膜手术患者术后急性脑功能障碍或认知障碍风险方面的差异尚不清楚。          

因此，我们进行了一项随机临床试验，以评估吸入麻醉与以丙泊酚为基础的全凭静脉麻醉对体外循环下心脏瓣膜手术患者术后谵妄的影响。研究假设为吸入麻醉可降低术后前7天内谵妄的发生率。                      

方法                        

研究设计                        

这是一个单中心、随机对照平行试验。本试验由四川大学华西医院伦理委员会批准（伦理委员会No. 2018[561]），并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR1900021355，主要研究员：Hai Yu，注册日期为2019年2月16日）。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》中规定的标准完成并获得所有参与者的书面知情同意。本报告遵循报告平行组随机试验的联合试验报告标准（CONSORT）声明。          

受试者                        

入选标准为：成年患者（年龄18岁或以上），接受择期体外循环下心脏瓣膜手术或瓣膜联合冠脉搭桥手术。排除标准：由于视觉、听觉或语言障碍而无法有效沟通者；ASA分级IV级或以上；既往有神经外科或脑外伤史、癫痫、帕金森病、痴呆、精神分裂症、抑郁症或酗酒；既往使用苯二氮卓类药物、镇定剂或类固醇的病史；严重肝功能不全（Child-Pugh分类C）；需要透析的肾功能衰竭；怀疑对研究药物过敏或恶性高热者。          

随机化和盲法                        

经书面知情同意后，根据SPSS 22.0生成的随机分配列表，将患者按1:1的比例分配到VA组或TIVA组。随机化代码保存在密封的、按顺序编号的不透明信封中，并在手术前一天送到研究团队的研究协调员那里。协调人将分组通知了负责病人护理但未参与研究的麻醉医师。一名研究者负责病人筛选、登记和术前神经系统评估。结果评估人员负责术后随访。患者、外科医生、重症监护医生、术后评估人员和统计人员对分组分配一无所知。          

干预处理                        

吸入麻醉维持组患者术中吸入七氟烷或地氟烷，吸入浓度维持在0.5-2个最小肺泡浓度（MAC），包括CPB期间。全凭静脉麻醉组丙泊酚全程维持输注速率为3-8 mg·kg–1·h–1。七氟烷、地氟烷或丙泊酚允许在短时间内设置超过预定速率，以维持BIS在40-60范围内。                      

围术期手术管理                        

全身麻醉采用咪达唑仑、舒芬太尼、顺式阿曲库铵诱导，必要时联合依托咪酯。除了使用吸入麻醉药或异丙酚外，还持续输注瑞芬太尼，间断静注舒芬太尼和顺式阿曲库铵。患者接受标准的麻醉监测，包括心电、体温、有创血压、中心静脉压和经食管超声心动图。泵设备包括滚轮泵、膜式氧合器（美敦力公司）和管道系统。非搏动灌注流量保持在2.2-2.4L·min-1·（m2）-1之间。在CPB期间，体温保持在32°C~34°C，平均动脉压保持在50~80mm Hg之间。CPB后，用鱼精蛋白逆转抗凝作用。          

手术后，患者被转运到重症监护病房（ICU）接受进一步护理。术后护理由ICU重症监护医生自行决定。当患者体温正常、自主呼吸平稳、意识清醒、血流动力学稳定时，可考虑气管拔管。患者接受异丙酚或右美托咪定输注维持镇静，直至在ICU符合拔管标准。                      

结局变量                        

主要结局：主要结局是术后7天内谵妄的发生率。采用ICU患者意识模糊评估法（CAM⁃ICU）进行评估，评定谵妄频率为术后第1 ~ 7天每日评估1次（15:00-17:00）。如果术后7天内出院，最后一次评估在出院当天进行。                      

CAM-ICU是一种针对谵妄患者的特定评估工具，在ICU中具有较高的敏感性和特异性。

CAM-ICU通过4个特征定义谵妄:

（1）精神状态突然发生变化或波动；

（2）注意力不集中；

（3）思维混乱；

（4）意识水平改变。

如果病人同时表现出1和2的特征，同时还表现出3或4的特征，则建议进行谵妄状态评估。评估过程分为两个步骤：第一步：使用 RASS镇静评分表评估镇静水平；第二步：采用CAM-ICU对意识内容进行评估。只有当RASS评分为> -4时，CAM-ICU才可评估谵妄。          

次要结局：次要结局包括谵妄持续时间、谵妄亚型、30天全因死亡率、术后前3天内疼痛评分、主要发病率（包括脑梗死、呼吸衰竭、肺炎）、机械通气时间、ICU和住院时间。谵妄的亚型可以通过RASS评分来确定：淡漠型，RASS评分<0；活动亢进型，RASS评分>0；混合型，淡漠型和活动亢进型交替出现。疼痛强度采用数值评定量表（NRS）进行评估。          

统计学分析                        

所有分析均按照意向治疗（ITT）原则进行，并且还对结果进行了方案分析。描述性分析用于描述基线特征。两组基线特征之间的平衡采用标准化差异来表示，标准化差异>1.96sqrt[（1/n1） + （1/n2）]的变量被认为不平衡，在本研究中，标准化差异≥0.150被视为组间不平衡。收集、分析每个变量缺失值的频率和百分比，并在必要时进行报告。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估分布的正态性。连续变量采用均值（标准差）或中位数（四分位距）表示。对于连续变量组间差异，使用独立T检验和Mann-Whitney U检验。分类数据以数字和百分比表示。对于分类数据的组间差异，采用Pearson’s χ2检验。若超过25%单元格的理论频数T < 5，采用Fisher精确检验。对于“事件-时间”数据，采用Kaplan-Meier生存分析进行分析，组间差异采用log-rank检验。通过在逻辑回归模型中添加相互作用项，在预先指定的亚组中评估主要结局治疗效果的异质性，分别测试了治疗与每个变量（包括性别、年龄、教育水平、中风史和基线认知）之间的相互作用。敏感性分析将在所有现场评估中昏迷的患者加入谵妄组，因为有学者认为昏迷是一种严重的急性脑损伤。变量以相对危险度（RR）和95%置信区间表示。所有分析采用SPSS软件（版本22.0）。双侧检验 p 值<.05，认为具有统计显著性差异，除外P<.001。          

本研究旨在检测VA组和TIVA组术后7天内谵妄发生率的差异。根据我们的临床观察和科学文献中发表的谵妄研究，假设异丙酚为基础的TIVA心脏手术后谵妄的发生率为25%，如果要检测吸入麻醉组主要结局的相对风险降低35%（绝对风险降低8.75%），需要每组332例的样本量，达到80%的效能（β = 0.2）和0.05的显著水平（α）。先前的一项研究表明，谵妄减少超过基线率的至少三分之一被认为有临床意义。            

结果                        

患者特征                        

本试验于2019年2月至2021年1月期间进行，2021年2月结束最终随访。研究期间，共1835名患者进行了资格筛选，其中698名患者被纳入并随机化。共有14例患者退出，每组均有4例患者因昏迷而缺席主要结局分析。因此，VA组337例患者和TIVA组339例患者的主要结局数据可用（图1）。          

图 1. 研究参与者流程的CONSORT图 CONSORT表示试验报告综合标准；TIVA，全静脉麻醉；VA，挥发性麻醉            

基线的人口统计学和临床特征详见表1。在纳入的684例患者中，平均（SD）年龄为53.8（11）岁，381例（55.7%）为女性。VA组91例（26.7%），TIVA组110例（32.1%）接受过高中及以上教育。两组中分别有67例（19.7%）和50例（14.6%）患者基线认知功能受损（定义为Mini-Cog评分≤3）。此外，采用欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCORE）评估的基线共病和心脏手术风险在两组间平衡良好。          

术中、术后特征见表2。VA组和TIVA组之间的数据总体上具有可比性。绝大多数患者（98%）接受独立瓣膜手术。此外，在术后镇痛和镇静药物的剂量方面，两组之间没有显著差异。          

主要结果                        

VA组337例患者中63例（18.7%）在术后前7天发生谵妄（不包括昏迷），TIVA组339例患者中76例（22.4%）发生谵妄。ITT分析显示，谵妄的发生率在两组之间无差异（RR，0.80；[95% CI， 0.55-1.16]；P=0.231）（表3）。PP分析，基于实际干预分组，两组患者谵妄发生率差异无统计学意义（RR，0.80；[95% CI，0.55-1.17]；P=0.248）。（Supplemental Digital Content 1，Table 1，http:// links.lww.com/AA/E77）。          

次要结果                        

次要结果列于表3。VA组谵妄持续时间为1（1 - 2）天，TIVA组为1（1 - 2）天（P =0.293）。          

在两组中，最常见的谵妄类型是淡漠型，占全部谵妄病例的85.6%。此外，我们没有发现两组在任何次要结果上有显著差异，包括30天全因死亡率、疼痛评分、脑梗死、呼吸衰竭和肺炎。同样，两组患者机械通气时间、ICU住院时间和住院时间相似。重要的是，PP分析结果与ITT分析结果一致（补充数字内容1，表1http://links.lww.com/AA/E77）。          

在预先计划的主要结果的探索性亚组分析中，治疗措施和亚组（性别、年龄、教育水平、中风史和基线认知）之间没有显著的相互作用（图2）。由于纽约心脏协会（NYHA）分级达到了≥0.150的标准化差异，对NYHA分级进行了事后亚组分析。具体结果见补充数字内容1，表2，http://links.lww.com/AA/E77。当由于昏迷而不能评估谵妄的患者被假定为偶发谵妄时，进行了敏感性分析，结果显示两组之间谵妄发生率无显著差异。此外，到谵妄发作的时间在两组之间没有显著性差异（log-rank P = .254）。（图3）。          

讨论                        

在这项试验中，我们没有发现在接受CPB心脏瓣膜手术的成年患者，使用吸入麻醉药进行术中麻醉维持与TIVA相比可以降低POD的发生率。之前的荟萃分析和共识意见表明，在心脏手术中使用挥发性麻醉药，与静脉内使用麻醉药相比，可以提高生存率，降低术后并发症的风险，如术后肺损伤和心肌损伤。最近，MYRIAD研究组发现，在接受择期CABG手术的患者中，挥发性麻醉药可降低1年内发生心肌梗死和心脏死亡（心源性休克和心律失常）的风险。然而，挥发性麻醉药物的神经保护作用尚不清楚，尤其是对谵妄的作用。此外，以往对谵妄的研究主要集中在CABG上。据我们所知，这是第一个评估瓣膜手术患者术后谵妄发生率的临床试验。因此，我们认为该试验有几个优势。首先，与之前发表的试验相比，其样本量相对较大。其次，我们的试验是务实的，目的是在现实环境中进行，这意味着不干扰临床实践，以确保试验结果的通用性。第三，我们只包括瓣膜手术，手术过程的类型对临床结果的影响被最小化。第四，本研究对谵妄的评估是根据专家共识建议，术后前7天用CAM-ICU进行评估。          

在本试验中，我们未能证明两种麻醉方案之间的主要结果有显著差异。当前试验和以往研究之间的差异可能部分归因于异丙酚使用的持续时间和主要结果的选择。Schoen等人的试验涉及128例体外心脏手术患者，比较了不同全麻药对术后认知功能的影响。他们发现，基于七氟醚的吸入麻醉术后认知功能更好。然而，他们的研究似乎很薄弱，因为两组患者在体外循环期间都使用了异丙酚。在Royse等人的另一项研究中，地氟醚与接受CABG的住院患者术后早期认知功能障碍的发生率降低有关，而术后谵妄与异丙酚相比无差异。此外，一项前瞻性随机对照研究正在进行中（clinicaltrials.gov，NCT03729011），该研究纳入了接受CPB心脏手术的老年患者，这些新的发现可以帮助补充和完善我们的解释。                      

值得注意的是，我们重点研究了接受心脏瓣膜手术的患者，发现谵妄发生率为20.6%。先前的研究显示，与CABG相比，接受瓣膜手术的患者表现出较高的谵妄发生率。与其他同类研究相比，本研究有其自身的特点。我们的研究对象主要是风湿性瓣膜病（RHD）患者，约占总病例的80%。来自不同国家的3343名RHD患者的数据显示，这一患者群体普遍较年轻，且主要是女性。此外，之前的meta分析显示，低教育程度和营养不良与RHD的风险正相关，这也是谵妄的危险因素。我们研究人群的特征与RHD患者一致。在我们的研究中，平均年龄为53.8岁，55.7%为女性。此外，71.8%的患者高中以下学历，17.3%的患者大学及以上学历。总的来说，这些发现为未来的研究提供了一定的信息，特别是与患有RHD的外科患者相关的信息。                      

事实上，我们曾希望结果更接近现实情况，因此，手术前后管理的某些方面由医务人员自行决定。我们没有限制手术中咪达唑仑和右美托咪定的使用。咪达唑仑因其血液动力学特性在我院心脏手术中被广泛使用。在以前的指南中，苯二氮卓类药物不推荐用于常规术前用药和围手术期用药，因为它会增加患POD的风险。值得注意的是，目前的手术后快速康复（ERAS）协会指南没有提供支持或反对使用苯二氮卓类药物的建议，这可能是由于缺乏足够的证据。          

关于右美托咪定，一项荟萃分析认为，围手术期给药有助于降低心脏手术后谵妄的发生率。然而，最近的一项多中心研究，包括798名接受心脏手术的患者，未能证实这些结果。另一个可能影响我们试验结果的因素是一些患者在ICU住院期间使用异丙酚，这可能会导致挥发性麻醉药的潜在有益效果减弱。在心脏手术环境中，围手术期护理的实践差异被最小化，保留随机化可以减少麻醉实践差异的混淆。两组间对咪达唑仑、右美托咪定、异丙酚及其他药物的使用情况均无统计学差异。                      

本研究有几个局限性。首先，我们只调查了谵妄的发生率、持续时间和亚型。但是，没有评估谵妄的严重程度，两组之间的差异仍然未知。第二，这是一项单中心试验，研究结果可能会对实际推广具有一定局限。这些结果应该在一个更大的多中心试验中得到重复。第三，谵妄是由于大脑功能的快速变化而引起的突然的严重混乱。间歇性评估可能低估谵妄的发生率。最近发表的研究建议，谵妄评估应每天进行两次，这有助于鉴别和治疗。然而，日常检测仍是诊断谵妄的一种可接受的方法。          

综上所述，在接受CPB的心脏瓣膜手术的成年患者中，与基于异丙酚的TIVA相比，使用挥发性麻醉药进行麻醉维持，并没有减少术后前7天谵妄的发生率。          

张作晶 译

邱郁薇 吴镜湘 校

参考文献

Jiang JL, Zhang L, He LL, Yu H, Li XF, Dai SH, Yu H. Volatile Versus Total Intravenous Anesthesia on Postoperative Delirium in Adult Patients Undergoing Cardiac Valve Surgery: A Randomized Clinical Trial. Anesth Analg. 2023 Jan 1;136(1):60-69. doi: 10.1213/ANE.0000000000006257.      

 仅供医学专业人士参考                     

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