肝脏的生物合成能力

现有很多反映肝脏情况的血液检查。临床上最常用的包括血清氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶、白蛋白和凝血酶原时间检查。这些检查通常被称为“肝功能检查”，但这个术语有一定的误导性，因为大部分检查并未准确反映肝功能，且与肝脏无关的疾病也可引起检查结果异常。此外，在晚期肝病患者中这些检查结果可能是正常的。一些专项检查[如吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)清除试验]尽管在临床上不常使用，但也可以检测肝功能的特定方面。尽管肝生化和肝功能检查有其局限性，但在临床医学中仍有较多应用：提供了无创性筛查肝脏疾病的方法。例如，在特异性病毒检测问世之前，美国曾用血清氨基转移酶筛查所有献血者是否存在传染性病毒。可用于评估肝脏疾病治疗的疗效，如免疫抑制剂对自身免疫性肝炎。可用于监测疾病进展，如病毒性或酒精性肝炎。可反映肝脏疾病的严重程度，尤其是对有肝硬化的患者。例如Child-Turcotte-Pugh评分整合了凝血酶原时间、血清胆红素和白蛋白浓度，可预测生存情况(表 1)。这些检查结果的异常模式比任何单项检查都更准确。血清氨基转移酶升高提示肝细胞损伤，而碱性磷酸酶升高则提示胆汁淤积。识别符合特定疾病的异常模式可提示选择适当的检查进一步检测。临床上常用的以及特定情况下偶尔使用的肝脏生化和功能检查可分为以下几类：针对肝细胞损伤的检查–这些检查大多测定循环中肝酶(如氨基转移酶)的活性。正常情况下这些酶位于细胞内，但当肝细胞受损时可被释放出。针对肝脏转运有机阴离子和药物代谢能力的检查–这些实验测定的是肝脏从循环中清除内源性或外源性物质的能力。其中研究最多的检查包括血清胆红素、胆汁酸、咖啡因和利多卡因代谢物的测定，各种呼气试验，以及清除试验[如磺溴酞(bromsulphalein, BSP)和ICG清除试验]。针对肝脏生物合成功能的检查–最常用于评估肝脏生物合成功能的检查是血清白蛋白和凝血酶原时间(需要肝脏产生的凝血因子的存在)。其他也在临床应用的检查包括血清脂蛋白、铜蓝蛋白、铁蛋白和α1-抗胰蛋白酶浓度的检测。针对免疫调节改变或病毒性肝炎的检查–包括免疫球蛋白、肝炎血清学和特异性自身抗体。这些物质多为B淋巴细胞(而非肝细胞)产生的蛋白质，但有些物质对某些肝病的特异性很高，如原发性胆汁性胆管炎中的抗线粒体抗体。

血清蛋白质

肝脏是合成血清蛋白质的主要场所，包括白蛋白和凝血因子。

白蛋白 — 从数量上来说，白蛋白是最重要的血浆蛋白。体液中大约分布有300-500g白蛋白，普通成人肝脏合成白蛋白约15g/d[200mg/(kg·d)]。在白蛋白快速丢失或血清白蛋白浓度下降的情况下，合成速度可加倍。血清白蛋白浓度反映了合成速度、降解速度和分布容积。白蛋白合成及功能受多种因素调节，包括营养状况、血清胶体渗透压、细胞因子和激素。目前尚未准确了解这些因素在细胞水平上是如何发挥作用的，但可能涉及肝脏内白蛋白mRNA多核糖体的合成。白蛋白合成的刺激物可提高这一过程的效率。而TNF、IL-1等与炎症状态相关的抑制性物质会阻碍白蛋白合成，并可能影响白蛋白的非胶体渗透压调节功能，如抗氧化、清除、免疫调节、内皮保护。白蛋白主要通过分解代谢清除，目前对这方面所知甚少。血清中白蛋白的半衰期约为20日，总白蛋白池中每日约有4%被降解。

临床意义 — 低白蛋白血症并不一定反映肝脏合成功能障碍，也可能由其他许多情况造成，包括全身性炎症、肾病综合征和营养不良。对于不存在这些其他疾病的肝脏疾病患者，有一些普遍的表现：在急性病毒性肝炎、药物相关肝毒性和梗阻性黄疸时，血清白蛋白浓度倾向于正常。当这些患者的血清白蛋白浓度低于3g/dL(30g/L)时，应考虑慢性肝脏疾病的可能性。低白蛋白血症更常见于慢性肝脏疾病，如肝硬化。白蛋白浓度下降通常反映严重肝损伤伴白蛋白合成减少。有腹水的患者可能例外，这类患者的血浆容量通常明显增加，即使肝脏合成功能良好也可能出现低白蛋白血症。血清白蛋白水平对肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和肝部分切除术后患者具有预后价值。没有怀疑肝脏疾病的患者，不应测定血清白蛋白浓度进行筛查。一项研究阐明了这一观点；其纳入449例就诊于全科诊所的患者，常规测定了血清白蛋白浓度，有13%的患者为异常水平，但仅2例具有临床意义。位于钟形曲线(正态分布曲线)极右端的正常人通常可见血清白蛋白水平持续高于实验室参考范围。急性高白蛋白血症最常见于容量不足的患者，这常与血液浓缩有关。一份病例报告描述了一例高蛋白饮食患者有高白蛋白血症。理论上，高白蛋白血症也可能发生于遗传变异导致血清白蛋白半衰期延长的患者。凝血因子 — 肝脏是11种凝血蛋白合成的主要场所，包括：凝血因子Ⅰ(纤维蛋白原)，凝血因子Ⅱ(凝血酶原)，凝血因子Ⅴ，凝血因子Ⅶ，凝血因子Ⅸ，凝血因子Ⅹ，凝血因子Ⅻ，凝血因子ⅩⅢ凝血因子缺乏在肝病病程中常有发生。这些蛋白可以单独测定，也可通过对凝血能力的综合性检测(如凝血酶原时间)来间接测定。

临床意义 — 凝血酶原时间延长对肝脏疾病来说并不具有特异性，因其可由多种先天性或获得性疾病导致，包括凝血因子消耗(如弥散性血管内凝血或严重的消化道出血)和某些药物。排除以上疾病后，凝血酶原时间延长通常反映以下两种异常之一：维生素K缺乏，可能由饮食摄入不足、长期梗阻性黄疸、肠道吸收不良或使用改变肠道菌群的抗生素引起。在这些情况下，单次肠外注射维生素K后24小时以内，凝血酶原时间通常即可恢复正常。这种治疗反应在评估黄疸患者时尤其具有诊断意义。晚期实质性肝脏疾病引起的维生素K利用不足。这种情况下补充维生素K通常无效。由于肝脏合成抗凝血因子同时也减少，凝血酶原时间并不准确反映肝硬化患者的凝血功能或与出血风险的相关性。事实上，凝血酶原时间延长的肝硬化患者可能实际呈相对高凝状态，血凝块形成的风险较高。然而，凝血酶原时间超过对照的幅度确实与某些疾病的预后有关。例如，对于急性病毒性、中毒性或酒精性肝炎患者，凝血酶原时间超过对照5秒以上时，应考虑暴发性病程。凝血酶原时间超过100秒被视为肝移植的指征。然而某些患者，尤其是对乙酰氨基酚使用过量的患者，即使凝血酶原时间明显延长也可恢复。对于这些患者，凝血酶原时间进行性缩短通常预示着恢复。国际标准化比值 — 国际标准化比值(international normalized ratio, INR)常用于表示接受华法林治疗者的抗凝程度。INR根据实验室使用的凝血活酶试剂的特点，将凝血酶原时间的测定标准化。这有助于消除使用不同凝血活酶试剂导致的测定差异，从而可以保证稳定的抗凝水平。与其在华法林治疗者中的作用不同，对于肝衰竭患者，INR可能不是体现凝血功能紊乱的最佳选择，尤其是检测未一直使用相同凝血活酶试剂时。例如，一项研究将27例慢性或急性肝衰竭患者与对照组比较，对凝血酶原时间的不同表示方法(超过对照的秒数、与对照的比值、活性百分比和INR)进行了评估]，其中只有活性百分比消除了在使用不同凝血活酶试剂时凝血酶原时间的结果差异。这一现象提示，对于一名肝衰竭患者，可能仅在使用同一种凝血活酶试剂时，对INR变化的解读才准确。此外，对于在使用不同凝血活酶试剂的中心进行INR检测的患者，采用INR对合成功能异常程度进行比较可能是无效的。在安排肝移植患者的优先顺序时，这一点可能尤为重要。新的INR标准化方法可能会使INR更适用于肝病患者。新的修订方法是根据肝硬化患者的血浆校准INR，而不是正在接受维生素K拮抗剂者的血浆，这样可以减少计算终末期肝脏疾病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分时的差异，但这尚未得到实际应用。脱-γ-羧基凝血酶原 — 在Ⅱ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子和Ⅹ因子的合成中，需要维生素K将羧酸基团加至这些蛋白质谷氨酸残基的γ位。γ位羧化使得这些蛋白可以与钙结合，这是其正常发挥功能的必要条件。以下情况中可释放异常凝血酶原(脱-γ-羧基凝血酶原)：缺乏维生素K，使用维生素K拮抗剂(如，华法林)，由某些肿瘤释放(如，HCC)。恶性肝细胞可产生脱-γ-羧基凝血酶原，这类细胞似乎有获得性的维生素K依赖性羧酶系统翻译后缺陷[30]。脱-γ-羧基凝血酶原的血清浓度已被用于筛查有HCC风险的患者，但对于<3cm的肿瘤，其敏感性似乎低于甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)。

总结与推荐

最常用于评估肝脏生物合成功能的检查为血清白蛋白和凝血酶原时间(以存在肝脏产生的凝血因子为基础)。其他使用过的检查包括血清脂蛋白、铜蓝蛋白、铁蛋白和α1-抗胰蛋白酶的浓度。肝脏是合成血清蛋白质的主要场所，包括白蛋白和凝血因子。其低值和高值的临床意义已在上文介绍。与国际标准化比值(INR)对于华法林患者的作用不同，对于肝衰竭患者，INR可能并不是凝血功能紊乱的最佳指标。

----选自uptodate