韩英教授：对于不典型的PBC患者是等待还是积极处置

近日，第十四届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议于重庆隆重召开，空军军医大学西京医院韩英教授作“对于不典型的PBC患者是等待还是积极处置”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、原发性胆汁性胆管炎（PBC）

PBC是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性。发病机制可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。线粒体自身抗原丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位耐受性的丧失，是PBC临床疾病出现之前的早期免疫事件。组织病理学表现为小胆管的慢性免疫性损伤。

典型PBC诊断标准满足以下3条标准中的2条即可诊断：

（1）存在胆汁淤积的生物化学证据（ALP升高）且影像学检查排除肝外或肝内大胆管梗阻；

（2）AMAs/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体（gp210抗体、抗sp100抗体）阳性；

（3）组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据。

不典型PBC主要分为两大类：

（1）AMA阴性PBC：国际报道约占PBC患者中5%~10%，我国据报道为15%；

（2）单纯AMA阳性PBC：指AMAs阳性，但反映胆汁淤积的酶学指标（ALP、GGT）正常。不典型PBC的诊断和治疗尚存在争议。

二、AMA阴性PBC

不同AMA状态PBC患者的临床特点和疾病预后是否有差异尚存在争议。有研究报道AMA阳性与阴性PBC相比，年龄较高，但性别、UDCA治疗应答率、Globe评分、门脉高压无统计学差异，经病理确诊率（65.4% vs. 75.4%，P=0.2537）无统计学差异。AMA阴性与阳性PBC相比，死亡、肝移植、肝癌和失代偿期发生时间率无统计学差异。然而，亦有研究表明，相较于AMA阳性患者，AMA阴性患者胆管损害和病理分期更严重。一项71例AMA阴性和71例AMA阳性患者的回顾性研究表明，AMA阴性PBC的预后明显比AMA阳性患者差：

（1）AMA阴性患者中的肝硬化比例显著高于AMA阳性患者；

（2）无失代偿事件的生存率，AMA阳性显著优于AMA阴性患者；

（3）AMA阴性患者更易出现失代偿事件。因此，对于AMA阴性患者，一旦确诊，应尽早治疗。

三、单纯AMA阳性PBC

单纯AMA阳性PBC易被忽略，国内一项研究报道高达80%单纯AMA阳性经病理证实为PBC。瑞士一项多中心研究纳入30例AMA阳性且ALP正常患者，其中24人诊断为PBC。组织学提示汇管区炎症明显，其中17人接受UDCA治疗，给予UDCA治疗后，GGT下降明显。

 （引自会议幻灯）

一项大样本的AMA阳性患者的长期随访（约7年）研究表明，AMA阳性确诊PBC的患者，女性较多，AMA滴度较高，且出现皮肤瘙痒、黄疸症状明显。AMA阳性未被确诊者随访7年发现，其长期生存率也低于正常人群，这部分患者在7年随访中，仍有10%患者最终被确诊为PBC，提示对单纯AMA阳性未被确诊患者需长期随访。

（引自会议幻灯）

IgM在单纯AMA阳性患者诊断中具有提示意义。一项纳入6例单纯AMA阳性病例的研究发现，单纯AMA阳性经病理确诊的PBC患者，其AMA和IgM水平明显高于未确诊者。韩英教授团队的一项研究也表明，IgM为单纯AMA阳性患者PBC诊断的风险因素。该研究纳入115例AMA阳性但ALP正常的患者，其中，77/115（约67%）单纯AMA阳性患者经病理确诊为PBC。IgM>0.773×ULN和年龄>42为诊断PBC的独立风险因素。且IgM可能为单纯AMA阳性PBC经UDCA治疗后预后的预测因素。经UDCA治疗1年后GGT和IgM水平明显下降[1]。

也有研究表明，IgM水平可预测UDCA联合苯扎贝特治疗PBC预后，IgM水平随着治疗时间逐渐下降，应答者IgM水平下降明显。IgM>240mg/dl患者在治疗12个月和24个月的生存率均明显低于IgM<240mg/dl的患者。

（引自会议幻灯）

IgM+细胞在PBC胆管损伤中起到重要作用。CD38+细胞是成熟的浆细胞，在PBC患者中可见CD38+围绕损伤胆管分布，CD38+细胞是分泌IgM和AMA的主要细胞，研究提示分泌IgM的浆细胞在PBC的胆管损伤中具有重要作用。也有研究发现IgM+在胆管损伤中具有重要作用，IgM+细胞数与ALP、GGT、AMA、血浆IgM、胆管损伤成正相关。门脉区IgM+细胞数诊断PBC的ROC曲线下面积为0.94（95%CI 0.87-0.97），敏感度为92.5%，特异度为89.3%。IgM水平与肝内胆管损伤、肝内淋巴细胞浸润、肝小叶坏死呈正相关。UDCA降低PBC患者外周血CD38+浆细胞分泌IgM，抑制PBC外周血CD38+浆细胞的NF-κB信号通路活化而降低IgM分泌。细菌CpG寡脱氧核苷酸通过激活CD38+浆细胞的Toll样受体（TLR）促进其分泌IgM，而UDCA可以降低IgM分泌。CD38+浆细胞TLR激活后通过NF-κB信号通路促进IgM分泌，而UDCA可以抑制该通路。因此，对于单纯AMA阳性者，尤其IgM升高、中年女性，建议尽早肝脏病理检查，一经确诊尽早治疗。

四、总  结

1. 诊断明确的PBC患者需要足量足疗程治疗，不得停药，剂量应根据UDCA13-15mg/kg/d的剂量进行加减，还要早期发现那些不应答的患者，及时联合二线治疗药物；

2. 对于单纯AMAs阳性者，不一定是早期PBC，特别是IgM升高的患者，应尽快肝脏病理检查，一旦确诊，应及时给予UDCA治疗；

3. AMA阴性PBC，其诊断仍需进一步研究明确，一旦确诊尽早治疗。

参考文献[1]Ding D, Xuan G, Hu Y, Yu J, Liu Y, Guo G, et al. Immunoglobulin M: A Neglected Serum Biomarker in Treatment-Naive Primary Biliary Cholangitis With Normal Alkaline Phosphatase. Hepatol Commun. 2022;6(6):1403-12.

专家简介

韩英 教授

空军军医大学西京医院消化内科主任

教授、博士生导师、陕西省教学名师

长江学者特聘教授

军队科技领军人才

中华医学会内科学分会前任主任委员

中华医学会肝病学分会副主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

获省部级科技成果奖一等奖三项

吴杨奖 吴阶平医药创新奖获得者

承担国家自然科学基金-国际合作项目、十三五重点研发计划、重大新药创制专项、陕西省科技惠民计划等多项重大科研课题。在Hepatology、J Hepatol、J Autoimmu等肝病和免疫性疾病权威杂志发表SCI论著70余篇

本文图片来自于授课幻灯，整理/肝胆相照平台 审校/韩英教授

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