肾上腺癌

肾上腺肿块是肾上腺的常见现象。虽然大多数病变是良性的，但当患者出现皮质醇增多症时，应考虑肾上腺皮质癌。本活动描述了肾上腺皮质癌的评估和管理，并回顾了医疗团队在评估和治疗这些患者中的作用。

目标：

描述了解肾上腺皮质癌相对于新疗法的病理生理学的重要性。

回顾肾上腺偶发瘤患者的临床表现和评估。

概述肾上腺皮质癌的治疗和治疗方案。

解释改善跨专业团队之间的护理协调以加强肾上腺皮质癌患者护理的重要性。

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介绍

肾上腺是一种内分泌器官，具有两种生理功能。肾上腺外皮质产生类固醇激素，包括糖皮质激素（如皮质醇）和盐皮质激素（醛固酮和雄激素脱氢表雄酮）。糖皮质激素在碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢中发挥作用。盐皮质激素对于钠 （Na） 和钾 （K） 平衡以及维持体液稳态至关重要。糖皮质激素和盐皮质激素对生存至关重要。肾上腺内髓质产生儿茶酚胺（多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素）。

偶尔在常规研究中会遇到肾上腺肿块。 [1]  这些病变可分为功能性 （激素分泌） 或沉默性 （良性或恶性）.总体而言，这些肿瘤中只有不到1%是癌变的。 [2]

世界卫生组织（WHO）于2017年发布的第四版内分泌肿瘤分类将肾上腺癌分为两组。第一组包括肾上腺皮质肿瘤，第二组包括肾上腺髓质和肾上腺外副神经节肿瘤。 [3]  WHO 分类的关键特征是可能参与肾上腺皮质癌和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的遗传学的作用，以及包括一些罕见的肾上腺皮质和髓质恶性肿瘤。

以下是肾上腺皮质的肿瘤：

1. 皮质癌

2. 皮质腺瘤

3. 性索间质瘤

4. 颗粒细胞瘤

   间质细胞瘤

5. 腺瘤样肿瘤

6. 间充质和间质肿瘤

7. 骨髓脂肪瘤

   神经鞘瘤

8. 血液肿瘤

9. 继发性肿瘤

肾上腺皮质腺瘤 （ACA）、肾上腺骨髓脂肪瘤（间充质和间质肿瘤）和肾上腺腺瘤样肿瘤是肾上腺皮质的良性肿瘤。肾上腺性索间质瘤罕见，文献中只有3篇报道。 [3]  原发性血液肿瘤大多是淋巴瘤，很少是浆细胞瘤。肾上腺皮质的继发性肿瘤通常是转移性病变，这是由于邻近癌症的直接浸润或更常见的是通过远处的血源性播散引起的。肾上腺转移在晚期癌症患者中很常见。 [<>]

肾上腺皮质癌 （ACC） 非常罕见;这些病变不如皮质腺瘤和嗜铬细胞瘤常见。全球 ACC 发病率为每年每 0 万人 5.2-1 例。 [4]  然而，这种肿瘤占所有癌症相关死亡的 0.02% 至 0.2%。 [5]  肾上腺皮质癌是非常侵袭性的病变，在某些情况下可能是功能性的，并表现为库欣综合征和/或男性化。在大多数情况下，ACC 功能不正常，表现为腹部肿块或偶然发现。

与所有肾上腺肿瘤一样，局部或远处扩散的存在决定了其恶性肿瘤。对于局限于肾上腺的病变，没有绝对的恶性肿瘤标准，但由组织病理学特征决定的 Wess 评分为 3 或更高通常是恶性肿瘤的指标。 [6]

病因学

肾上腺皮质癌可以偶发或成为家族性癌症综合征的一部分。尽管许多遗传综合征中肿瘤发生的基础分子机制已得到很好的表征，但散发性ACC的分子发病机制尚不清楚。此外，大多数ACC病例似乎是散发的。几项关于肾上腺皮质肿瘤克隆性的研究表明，大多数良性肾上腺皮质病变是多克隆的;然而，一些已研究的 ACC 表明单克隆增殖。 [4]  肾上腺皮质增生似乎是一个多克隆过程;然而，大多数肾上腺皮质肿瘤，无论是良性还是恶性，都是单克隆病变，表明特定基因组位点的遗传变化可能在肾上腺肿瘤发生中起作用。 [2]  良性和恶性肾上腺皮质肿瘤中存在的染色体重排相似;如β-连环蛋白途径的改变。然而，与良性病变相比，这些染色体重排在恶性肿瘤中更常见。 [7]  已经从已知与下述遗传性肿瘤综合征相关的基因中提出了肿瘤发生的多步骤肿瘤进展。

李法美尼综合征是一种家族性癌症综合征，由位于 53p17 处的 TP13 基因的种系突变引起。患者易患乳腺癌、肉瘤、脑肿瘤、白血病和肾上腺皮质癌。   [7]    这种疾病的变体可能出现在散发性 ACC 和种系 p53 突变的儿童中，而没有典型的 Li-Fraumeni síndrome 病史。特别是，pR337H涉及氨基酸精氨酸（R）取代组氨酸（H），是在巴西南部检测到的常见突变。由于 TP10 热点突变 p.R15H 的分离，巴西南部儿童 ACC 的发病率非常高（是全球发病率的 53-337 倍）。密码子337处的精氨酸残基是参与蛋白质寡聚化的α-螺旋基序的关键部分。功能数据表明，组氨酸取代精氨酸会破坏以pH依赖性方式形成的四聚体，使其在生理pH下功能受损。   [8]    除了这些突变之外，成年患者的 TP53 多态性似乎影响总生存期。   [9]   蛋白p53通过调节细胞周期和细胞凋亡，在细胞对应激、癌基因激活和DNA损伤的反应中具有重要作用。在体细胞DNA水平上，如果对整个基因进行测序，TP53的突变是发生在ACC的16%至70%之间的常见事件。TP53被认为是一种肿瘤抑制基因，两个等位基因在肿瘤组织中都失活。17p13 时的杂合性 （LOH） 缺失出现在 85% 的 ACC 中。然而，其他可能导致TP53失活的机制，因为LOH和突变并非在所有情况下都出现。TP53异常核染色的存在与TP53突变密切相关，可作为诊断工具。TP53的体细胞突变与侵袭性肿瘤和不良结局有关。   [9]    可能在肿瘤发生中起作用的其他因素包括垂体肿瘤转化基因 1 （PTTG1） 的过表达，该基因编码 p53 的负调节因子 securin;研究人员已将其确定为生存率低的标志。视网膜母细胞瘤 （Rb） 蛋白丢失见于 27% 的侵袭性肾上腺皮质癌。在大多数情况下，这种缺陷与RB1基因的突变或其等位基因缺失有关。   [1]    另一项研究揭示了 RB1 突变的存在 7% 的肿瘤.该队列中另外11%的肿瘤携带细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）突变，2%表现出细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂4（CDK4）的高水平扩增。因此，总体而言，33%的肿瘤具有Tp53通路的改变。   [9]

家族性腺瘤性息肉病 （FAP） 或 Gardner 综合征（位于 5q21 染色体上的腺瘤性息肉病基因 （APC） 突变）患者表现为多发性结肠息肉，早期结肠癌的风险增加。此外，FAP 与色素性视网膜病变、硬纤维瘤、骨瘤、甲状腺腺瘤/癌和其他不同的恶性肿瘤有关。肾上腺皮质肿瘤，尤其是非功能性结节性增生、产生皮质醇的腺瘤 （CPA） 和 ACC 见于 7% 至 13% 的 FAP 患者。FAP 由 APC 的种系失活突变引起，APC 是一种抑制 Wnt/β-连环蛋白信号传导的肿瘤抑制基因。根据Knudson的模型，FAP患者的ACC表现出体细胞APC突变作为第二次命中。Wnt/b-连环蛋白信号通路的激活发生在三分之一的ACC病例中，在肾上腺皮质腺瘤中较少见。b-连环蛋白的激活主要与连环蛋白β-1基因（CTNNB1）的突变有关。一致的转录组研究表明，Wnt/b-catenin靶基因在ACC中的过表达[   10]   CTNNB1的突变或其激活的组织学模式与不良结果有关。[   1   ]   [11]APC   的体细胞突变患病率为2%至3%，这表明Wnt/β-连环蛋白途径中其他机制的体细胞改变在引起ACC方面的重要性。事实上，据报道，β-连环蛋白本身的激活体细胞突变在ACC的大队列中患病率约为16%[   12]   有趣的是，p53和β-连环蛋白突变在预后不良的ACC中很常见，但几乎是相互排斥的。转基因小鼠肾上腺皮质中β-连环蛋白的组成性激活导致进行性类固醇生成和未分化的纺锤形细胞增生，从而导致宏观腺瘤的发展。   [12]   恶性特征，如不受控制的新生血管形成和局部区域转移性侵袭，只是在这种背景下才出现，这表明其他相关遗传改变的必要性。最近，研究人员发现了一种与肾上腺肿瘤发生有关的Wnt/β-连环蛋白途径的新参与者。锌和无名指 3 （ZNRF3），一种细胞表面跨膜 E3 泛素连接酶，是 Wnt/b-连环蛋白途径的负调节因子。ZNRF3 导致无翼相关整合位点-低密度脂蛋白受体相关蛋白 6 （Wnt-LRP6） 受体复合物降解。ZNRF3 由 R-Spondin 蛋白调节，该蛋白调节 ZNRF3 与相关的富含亮氨酸的重复含 G 蛋白偶联受体 LGR4 的关联。这种结合导致ZNFR3的膜清除和Wnt/b-连环蛋白途径的激活。最近，ZNRF3被发现是ACC的2个大型队列中改变最频繁的基因，患病率分别为21%和19%。[   1   ]   [13]   具有ZNFR3改变的肿瘤转录组显示b-连环蛋白靶标的激活，但比CTNNB1突变的ACC中观察到的水平温和。通过CTNNB3-和ZNRF1改变的ACC的总和，Wnt/b-连环蛋白途径的激活可能存在于3%的ACC中[   39]。    

Beckwith-Wiedemann 综合征 （BWS） 在 11p15.5 区域的特征性表现为遗传和表观遗传事件，涉及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 1C （CDKN1C）、胰岛素生长因子 II （IGF-II） 和 H19 基因，导致过度生长障碍、内脏肿大（巨舌、半增生）、畸形（壁缺损、脐疝）和胚胎恶性肿瘤易感性。ACC属于BWS肿瘤谱系，其中还包括肾母细胞瘤，肝母细胞瘤，横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤，儿童肿瘤发展的总体风险估计为7.5%;大多数肿瘤发生在生命的前 8 到 10 年。   [13]    IGF-II 的过表达已在大约 60% 至 90% 的肾上腺皮质癌病例中报告，在 ACA 中很少见。   [14]    H19是一个长非编码RNA的基因。H19是体重和细胞增殖的负调节因子（或限制因子）。H19的长非编码RNA，与几种癌症有关，生理上仅由母系等位基因表达，而IGF-II仅由父系等位基因表达。中心IC1通过印记调节两个基因的表达，并在父系等位基因上甲基化，在母系等位基因上未甲基化。CDKN1C，一种生长抑制基因，由另一个印迹中心IC2控制。BWS在病因上是异质性的，由染色体11p15.5上发现的一个或两个印记中心和/或印记生长调节基因失调发展而来。大多数BWS病例是散发的，是IC2处母体甲基化缺失的结果，导致IC1处母体甲基化增加或父系单亲二体。CDKN1C的突变导致BW的遗传形式。   [13]   无论致病分子缺陷如何，这些改变都会导致IGF-II过表达以及H19和/或CDKN1C表达的降低。与其他形式相比，IC1 或父系单亲二体的母体甲基化增益与更高的肿瘤发展风险相关，这表明 IGF-II 过表达或 H19 下调在致瘤过程中起作用。   [15]    在体细胞水平上，IGF-II 过表达是散发性成人 ACC 中描述的最早分子异常之一，患病率约为 90%。在大多数情况下，这种表达的增加与IGF-II位点的DNA去甲基化和父系同位素有关。进一步的转录组研究证实，IGF-II是ACC中上调最多的基因   [13]。

1型多发性内分泌肿瘤在11q13处具有异常的遗传位点，其中有缺陷的MEN1基因编码有缺陷的肿瘤抑制蛋白，即Menin蛋白。这种蛋白质的异常功能使患者易患甲状旁腺、垂体、内分泌胰腺和肾上腺皮质肿瘤，包括肾上腺皮质癌。   [注7]

这些候选基因作为癌症的原因，其基础是假设导致遗传性家族性肿瘤综合征的基因的种系改变也作为导致散发性肿瘤的体细胞事件发生。这种方法在鉴定ACC和APC和Wnt/b-catenin通路中的TP53突变或胰岛素样生长因子2（IGF2）过表达方面确实非常成功。全基因组方法，包括转录组、单核苷酸多态性 （SNP） 阵列、甲基化和 microRNA （miRNA） 分析，已经确定了新的遗传和表观遗传改变。

DNA甲基化是调控转录的最典型的表观遗传机制。这种甲基化发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶中，位于具有许多称为CpG岛的特定区域中。除了IGF2位点描述的异常之外，ACC在全基因组水平上还描述了甲基化模式的整体改变。[16][   17][   18]在这些   研究中，肾上腺皮质癌表现为基因间区域的低甲基化和启动子区域的全局高甲基化。ACT甲基化特征可以区分肾上腺皮质癌和肾上腺皮质腺瘤。此外，CpG岛的甲基化水平区分了两组ACC：一组名为非CIMP（CpG岛甲基化表型），与ACA相比略微高甲基化，另一组名为CIMP的高甲基化。在CIMP组中，又划定了两个亚组：CIMP-low和CIMP-high，指的是高甲基化水平。CIMP癌的预后比非CIMP更差，CIMP高位的预后比CIMP低位更差。   [9]   因此，表达水平与预期的甲基化水平呈负相关。最近的一项研究表明，肿瘤甲基化状态是无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的重要预后因素。   [19]   研究人员还确定了可靠的甲基化标记物，考虑到4个基因的平均甲基化（配对框5-PAX5-，谷胱甘肽S-转移酶Pi 1-GSTP1-，N端PYRIN-PAAD-DAPIN结构域（PYD）和C端半胱天冬酶招募结构域（CARD）-PYCARD-和配对盒-PAX6-）。更有趣的是，他们表明，在多变量分析中，这种生物标志物仍然是DFS和OS的重要预后因素，包括欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ENSAT）数据库和增殖Ki67的标志物。这种生物标志物似乎特别有吸引力，因为大多数先前报道的分子标志物仅在单变量生存分析中进行了研究。   [注19]

MicroRNA（miRNA）是小RNA（约22个核苷酸），通过靶向mRNA进行切割或翻译抑制来调节转录后水平的基因表达。它们在几种肿瘤的发病机制中起着至关重要的作用;它们负责癌基因激活和肿瘤抑制基因沉默。它们的表达特征可以作为诊断和/或预后标志物，并且可以在血液样本中测量它们。   [20]   在ACC中，已知会发生几种miRNA的失调。miRNA的表达似乎在肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌之间存在显着差异。几种miRNA受到特别关注，最常报告的是miR-335和miR-195的下调以及miR-483-5p的上调。   [21]    循环 miR-483-5p 的水平允许区分 ACC 和良性肿瘤。[   20][   22]   在儿童肾上腺皮质肿瘤中，一组miRNA与正常肾上腺组织相比具有不同的表达。这些miRNA主要下调（miR-99a，miR-100）;然而，miR-483的上调发生在儿童ACC和成人ACC中。miRNA表达谱显示ACC中三个簇与不同的预后相关。   [21]   . 特别是，miR-483-3p与促凋亡蛋白PUMA（p53细胞凋亡上调调节剂）的表达呈负相关，表明该miR在细胞凋亡调节中的作用。   [注21]   编码miR-483-5p的基因位于IGF2位点，IGF2表达水平与该miRNA直接相关。   [23]    miR-99a 和 miR-100 参与哺乳动物雷帕霉素靶标 （mTOR） 信号传导的调节，雷帕霉素是参与肾上腺皮质癌细胞增殖的途径。   [注24]    

流行病学

美国国立卫生研究院罕见疾病研究办公室报告说，美国境内肾上腺皮质癌病例不到 200000 例，全球发病率为 0.5 至 2/0 万，仅在美国发病率为 72.0/百万。在美国，肾上腺皮质癌每年占死亡人数的2.25%。 [26]  它出现在第四和五十岁的成年人身上;[ 27][ 28] 然而，在五岁以下的儿童中还有另一个较小的高峰。 [2]  它对女性的影响比男性更频繁（女性与男性的比例在 5.3 到 1 比 29 之间）。 [1996]  在30年一项关于风险因素的研究中，发现吸烟和使用口服避孕药与ACC的发展相关[ <>]。

病理 生理

过去几十年的研究已经阐明了肾上腺皮质癌的原因是由几种分子变化驱动的，包括肿瘤抑制基因的失活和无数不同癌基因的激活，DNA突变和表观遗传变化。在基因组水平上，基因表达发生大规模变化，染色体畸变（如染色体增益、染色体缺失、杂合性丧失、DNA 甲基化和 microRNA （miRNA） 失调，导致这些序列的过度表达。

最初，易患ACC的家族综合征允许识别参与肾上腺肿瘤发病机制的信号通路。值得注意的是，Tp53通路，IGF-II的过表达和Wnt/b-catenin信号通路。这些在病因学部分进行了解释。通过种系突变的Tp53通路是50%至80%ACC患儿ACC的潜在遗传原因[ 31 ][ 32][33] 成人ACC中种系TP53突变的患病率在 成人 人群中为3%至7%。[ 34][ 35] 然而，肿瘤组织中TP53体细胞突变或TP53位点杂合性丧失的患病率超过50%的成年ACC患者，TP53突变肿瘤与侵袭性表型有关。 [36]  如前所述，在ACA中观察到β-连环蛋白活化。然而，根据免疫组织化学确定，在 ACC 中，β-连环蛋白的不适当细胞质和/或核蓄积持续存在，报告的患病率在 39%-84% 之间。[ 11 ][37]APC中的体细胞突变很少见，据报道患病率为2%至3%，[ 1 ] [38] 表明ACC中Wnt/β-连环蛋白途径的其他参与者的体细胞改变的重要性。事實上，據報導了β-連螨素本身的活化體體細變，在ACC的大群體中患病率約為16%[ 1] [38 ]。 在体细胞水平上，IGF-II过表达是最早的分子异常之一，在散发性成人ACC中具有约90%的患病率[ 39]。  IGF-II的过表达也在小儿肾上腺皮质肿瘤中， ACC和腺瘤，以及IGF1-受体的表达。11p15染色体位点排列成端粒结构域 - IGF-II簇，H19和CDKN1C1）， [12] 介导体内IGF-II效应，在儿童恶性（过表达）和良性肿瘤之间更具区别。[ 40 ] [12] 在ACC中，H19通过甲基化和IGF-II的单亲二体的翻译减少产生了IGF-II的过表达。IGF-II与IGF-1R的信号传导是靶向分子治疗中很有前途的解决方案之一。CDKN1C产生细胞周期蛋白依赖性激酶，该激酶在G1 / S期调节细胞周期。 [12]  IGF-II 激活有丝分裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K） 癌症途径.

另一个涉及的肿瘤抑制基因包括黑皮质素2受体（MC2R），也称为促肾上腺皮质激素受体（ACTH-R）。 [41]  ACTH-R是G蛋白偶联受体超家族的五个受体亚组的成员，并编码在无含子基因18p11.26上。ACTH-R 杂合性缺失见于 ACC 和非功能性腺瘤，但不在 15 个分泌过多的腺瘤内。此外，当定量的ACTH-R mRNA水平在肾上腺皮质癌和非功能性肾上腺腺瘤中下调时，而在功能性腺瘤中上调。这一事实表明ACTH-R在细胞分化中的作用。反过来，ACTH-R的下调导致cAMP途径失调和侵袭性肿瘤的去分化。 注41]

类固醇生成因子 1 （SF-1） 是一种转录因子，通常在下丘脑、垂体和产生类固醇激素的腺体（如卵巢、睾丸和肾上腺皮质）中表达，在这些腺体的发育中起着至关重要的作用。 [42] 具体来说，SF-1在类固醇发生以及肾上腺皮质的胎儿发育中都起作用，而与类固醇发生过程无关。 [42] 它在ACC分子发病机制中的病因学作用是通过检查其在良性肾上腺皮质肿瘤（如肾上腺皮质腺瘤）中的细胞环境与其在ACC中的细胞环境来解释的。在肾上腺皮质腺瘤中，SF-1表达的细胞背景是遵循依赖于类固醇生成的模式的分化细胞表型，其中大多数类固醇生成酶在其启动子区域中具有SF-1反应元件。另一方面，在ACC中，它遵循一种表型模式，就像独立于类固醇发生的胎儿发育一样，其中肿瘤的细胞环境分化较小，与激素活性无关。此外，如前所述，大多数儿童病例和许多成人ACC病例与SF-1的过表达相关，并且在存在SF-1过表达的情况下生存率降低。研究人员观察到，患有高SF-14的ACC的患者存活率为1个月，而SF-1含量低的患者的生存率为49.8个月， [42] 进一步证明了SF-1作为预后不良的迹象。

有报道称染色体畸变导致肾上腺皮质癌发病机制中的染色体增益或染色体丢失。初步研究表明，染色体增益发生在以下位点：4q，4p16，5p15，5q12-13，5q32-qter，9q34，12q13和19p，而研究人员观察到染色体丢失在1p，21，11q，17p，22p和22q 1。此后，进一步的研究证实了染色体 5、7、12、16、19 和 201，7 的染色体增益以及 1、2、13、17 和 221，7 的染色体缺失。最后，微卫星研究还显示，在以下位点存在LOH：17p13，11q15和2p16，分别为肾上腺皮质癌病例的85%，90%和92%。

在肾上腺皮质癌中也进行了全基因组水平的DNA甲基化研究，发现肾上腺皮质癌患者的CpG位点（CpG岛）的甲基化明显高于肾上腺皮质组织样本的患者。高甲基化CpG岛的位点位于导致参与细胞周期调节和细胞凋亡调节的基因表达减少的区域。 [注12]

微RNA（miRNA）的失调也参与肾上腺皮质癌的发病机制。MicroRNA （miRNA） RNA的小的非编码区，长18至25个核苷酸，在基因表达的转录后调节和各种细胞过程（如增殖，凋亡和分化）中起着至关重要的作用。[ 12 ] [38] 在ACC患者中已经报道了miRNA的失调，导致肿瘤抑制基因失活和癌基因激活。研究发现，参与ACC的miRNA序列上调，包括miR-184、miR-210和miR-5031。进一步的研究发现，位于IGF-II内含子中的miR-483-5p在ACC发病机制中起重要作用。IGF-II 的失调会干扰 miR-483 的表达， 导致其上调 – 这一事件已发生在大量儿科 ACC 病例中.此外，miR-1202和miR-1275的上调也受到牵连7。同樣地，研究顯示miR-214，miR-375，miR-511，miR-195，miR-99a和miR-100的下調，後兩者在小兒ACC中起作用[ 12]。

组织病理学

肾上腺皮质癌的特征包括大尺寸、边缘不规则、周围结构的侵犯以及存在远处转移。肿瘤表面的颜色范围从棕色到橙色再到黄色，具体取决于其细胞的脂质含量。坏死几乎总是存在。重要的是，肿瘤侵犯囊、肾上腺外软组织或直接侵犯淋巴管/血管是ACC的共同特征。然而，这些是相对非特异性的特征，并且在疾病早期经常不存在，因此很难区分 ACC 和良性肾上腺肿瘤。1984年，Louis Weiss [43] 提出了肾上腺皮质肿瘤的组织病理学分类系统，基于九个标准，其中包括以下内容：

核级（III级或IV级）

高有丝分裂率（每 50 个高功率场 -HPF-超过 <> 个有丝分裂）

存在非典型有丝分裂

透明细胞的百分比（小于或等于肿瘤的25%）

漫反射式架构

显微镜下坏死

静脉侵犯

正弦侵入

包膜入侵

存在三个或更多特征与肾上腺皮质癌一致。

尽管广泛使用这种分级系统，但低分化 ACC 仍可能与肾细胞癌、小细胞肺癌、黑色素瘤或肝细胞癌混淆。在以前的WHO版本中提出了许多诊断算法来区分皮质癌和腺瘤。然而，Weiss评分虽然不完善，但却是目前WHO分类采用的系统，作为恶性肿瘤的主要决定因素。 [44]  在儿科患者（15岁以下）中，Weiss标准可能将皮质肿瘤过度诊断为肾上腺皮质癌。网状染色可用于识别细胞的嵌套模式。网状蛋白网络的破坏可以通过网状蛋白染色来评估，而基底层的中断可能通过使用层粘连蛋白或IV型胶原的免疫组织化学抗体出现。这种规则组织学网络的缺失凸显了癌的弥漫性结构（Weiss评分的标准之一）。

除常规肾上腺皮质癌外，世卫组织最新分类也识别出一些组织学变异。按照频率递减的顺序，它们是癌细胞癌、黏液样癌和肉瘤样癌。肾上腺黏液样癌和肉瘤样癌罕见。黏液样癌在基质中具有丰富的细胞外粘蛋白。使用 Weiss 评分，患有这种肾上腺皮质癌亚型的患者可能诊断不足。肉瘤样癌揭示皮质分化丧失。癌可能有一个共同的皮质癌区域（双相）。肉瘤样癌需要与累及肾上腺的腹膜后肉瘤相鉴别，尤其是当典型的皮质癌区域为单相时。在这些情况下，一系列免疫染色剂可以提供肾上腺皮质分化的证据，[45]包括但不限于在大多数ACC中表达的以下蛋白质：α抑制素，[46][47]钙视黄蛋白，[ 48 ]突触素，[ 49 ]黑色素A（Mart1）， [50 ] 和SFI。[ 42][ 51]  SF-1是一种孤儿核受体，在肾上腺，性腺，脾脏，腹内侧下丘脑和垂体促性腺激素细胞中表达，并在类固醇生成和发育中发挥作用。它在识别肾上腺肿块的皮质起源方面具有很高的敏感性和特异性。SF-1的表达也与肾上腺皮质癌患者的不良临床结局相关。另一方面，突触素通常在肾上腺皮质癌中表达。应谨慎解释皮质癌中突触素的表达，因为它可能与嗜铬细胞瘤混淆。此外，肾上腺皮质癌的细胞角蛋白染色呈阳性。一般来说，肾上腺皮质癌不表达常见的细胞角蛋白。嗜铬粒蛋白A表达普遍不存在，如果存在，应强烈考虑肾上腺髓质肿瘤。在实践中，大多数肾上腺皮质肿瘤在常规苏木精和伊红染色中很容易发现，不需要补充免疫染色来记录肾上腺皮质分化。

肾上腺癌被称为癌细胞变异，因为主要细胞类型是癌细胞，癌细胞是具有丰富的颗粒状细胞质的细胞，与线粒体和内质网的积累有关。Weiss 评分不适用于区分癌细胞腺瘤和癌细胞癌。这个原因是Weiss评分中的三个标准 - 高核等级，小于25%的透明细胞和弥漫性结构是肾上腺癌细胞肿瘤的特征。因此，建议使用Lin-Weiss-Bisceglia系统来鉴别癌细胞腺瘤和癌细胞癌。 [44] 在该系统中，存在三个主要标准中的任何一个 - 高有丝分裂率（每50个高倍视野超过10个有丝分裂），非典型有丝分裂数字和静脉浸润 - 表明恶性肿瘤。这些标准实际上是Weiss分数中提到的九个特征之一。此外，肾上腺皮质肿瘤存在 200-<> 项次要标准（坏死、鼻窦浸润、包膜浸润和大尺寸/体重（尺寸大于 <> cm 和/或体重 ><> g））表明其具有不确定的恶性潜力。

除了公认的诊断算法外，免疫染色评估 Ki-67 增殖还可用于帮助区分肾上腺皮质腺瘤和皮质癌。ACC的Ki67标签指数超过5%。相反，ACA通常显示出低得多的指数，尽管根据所检查的研究观察到一定程度的重叠。虽然ACC诊断不应仅基于任何一个免疫标志物，但增殖标志物通常与有丝分裂特征相关，并且在这些肿瘤的评估中确实起作用。 [52]  同样， IGF-II 的测量可能支持皮质癌的诊断.与皮质腺瘤相比，该蛋白在皮质癌中的表达比例要高得多。

肾上腺皮质癌可根据其有丝分裂率（每 HPF 少于 20 个有丝分裂，而每 20 个 HPF 超过 50 个有丝分裂）分为低级别和高级别癌组，这一观察最初是通过检查 Weiss 评分的各个部分的预后意义进行的。 [53]  在所有标准中，有丝分裂率与患者预后最密切相关。其他临床病理学研究已经证实了这一观察结果，并进一步得到了这些肿瘤的基因表达研究的支持。 [52] 高级别肾上腺皮质癌富含TP53和/或CTNNB1的突变，并且这些突变往往是相互排斥的。 [注52]

历史和物理

肾上腺皮质癌可以以三种不同的方式典型表现。大约三分之一的患者出现激素过量的症状，另外三分之一的患者出现非特异性症状，最后三分之一在对其他疾病进行影像学检查时被偶然诊断。

荷尔蒙过量可能是由于皮质醇增多症、雄激素过多症或两者兼而有之。皮质醇增多症（库欣综合征）可表现为面部圆脸过多、糖尿病、骨质疏松症、腹壁紫色条纹、肌无力、躯干肥胖和肌肉萎缩。糖皮质激素过量可表现为低钾血症和高血压。恶性肾上腺肿瘤通常表现为皮质醇增多症、快速进展的肌无力和明显的肌无力。雄激素过多症可表现为男性型秃发、男性化、多毛症和月经异常。约 1% 至 3% 的患者雌激素分泌过多。当男性发生雌激素分泌过多时，会出现女性化综合征，导致阳痿、减退、睾丸萎缩和男性乳房发育。大约一半的激素过量患者同时伴有皮质醇增多症和高雄激素血症。男性孤立性高雄激素血症往往诊断不足。

醛固酮自主分泌可表现为高血压和高钾血症。与成人相比，肾上腺皮质癌在儿童（90%的病例）中更常见。这些肿瘤中的大多数产生雄激素，导致性早熟和男性化。 [注54]

睾丸疼痛和精索静脉曲张也可能提示存在肾上腺肿块。

虽然副肿瘤症状很少见，但与肿瘤相关， IGF-2介导的低血糖称为安德森综合征是一种常见的观察结果.肿瘤趋化因子也可引起白细胞增多、红细胞增多症和高再氨酸醛固酮增多症。 [55]  ACC也可表现为深静脉血栓形成和肺栓塞。 [56]

非特异性症状包括局部肿瘤生长、腹痛或侧腹痛、早饱和腹部胀满。诊断时肿瘤的平均大小约为10至13厘米。少数患者表现为小于 6 cm 的肿瘤。

非功能性肿瘤在就诊时通常比功能性肿瘤大，并且由于其他原因在腹部或胸部影像学检查中偶然发现大量肿瘤。一些非功能性肿瘤患者在出现转移性疾病的体征或症状（例如黄疸、骨痛）之前将保持无症状。最常见的转移部位是肺（40%-80%）、肝（40%-90%）和骨（5%-20%）。 [57] 在大约5%的病例中可以找到另一个腺体中的肾上腺肿瘤，尽管很难区分它是异时性还是同步性肿瘤。其他部位，如大脑和皮肤，受肿瘤扩散的影响要小得多（低于5%）。初次切除后，局部区域复发成为骨盆、腹膜后或腹膜转移的挑战。 [55]

评估

患者应进行必要的基础代谢检查（电解质、葡萄糖、尿素、肝功能检查）和全血细胞计数。初始激素评估至关重要。分期应包括骨盆和腹部的磁共振成像 （MRI） 或计算机体层成像 （CT） 扫描以及胸部 CT。其他临床怀疑者应考虑其他影像学检查（例如骨转移骨扫描）。

生物化学

血液和尿液的生化评估包括测量皮质醇、盐皮质激素、雄激素和雌激素的水平。

欧洲肾上腺肿瘤研究网络 （ENSAT） 建议术前进行激素检查，以检查可能的 ACC（www.ensat.org）。特别是，建议包括评估基础皮质醇、促肾上腺皮质激素、脱氢表雄酮、17-羟孕酮、睾酮、雄烯二酮和雌二醇，以及地塞米松抑制试验和尿游离皮质醇。最近，似乎更明显的是，一些以前被认为是非分泌的ACC，也可能分泌一些尿液类固醇代谢物。 [58]

肾上腺皮质癌患者的血液激素水平或激素症状与肿瘤大小没有任何相关性。除了甾体激素测量外，当没有明显的类固醇激素产生时，建议排除嗜铬细胞瘤。

嗜铬细胞瘤通过测量 24 小时尿液或血浆肾上腺素和去甲氧基肾上腺素来测量。 [59]

成像

肾上腺偶发瘤是在因其他原因进行的横断面成像中发现的未被怀疑的肾上腺肿块。 [60]  肾上腺皮质癌的直径通常超过 6 厘米。 [61] 肿瘤的大小增加了肿块是恶性的风险。超过4cm的肿瘤的敏感性为97%，特异性为52%，大于6cm的肿瘤的敏感性为91%，特异性为80%。 [62]  

然而，一小部分小病变（小于 4 cm）也可能是恶性的。 [63] 另一方面，良性腺瘤占小于65厘米的质量的4%和超过18厘米的质量的6%。

肾上腺皮质癌在外观上往往有所不同，由于内出血、坏死和钙化，经常出现异质性增强。影像学检查也可能显示肺、淋巴结或肝脏转移。也可能延伸至肾静脉和/或下腔静脉或邻近器官。

所有 ACC 患者必须在手术前进行胸部 CT 扫描以检测肺转移。目前，没有单一的影像学方法可以将局部肾上腺肿块表征为 ACC。 关于传统影像学检查，如果怀疑 ACC，则必须进行腹部 CT 扫描：许多研究已将未增强 CT 中的阈值设置为 <10 或相等的 Hounsfield 单位 （HU），用于诊断良性病变。含有宏观脂肪或细胞内脂质区域的肾上腺皮质癌在肿瘤部分的HU可能大于10。 [65]

在密度为 >10UH 的肾上腺肿块的情况下，造影剂冲洗可用于区分良性肾上腺病变和 ACC。 绝对肾上腺冲洗是使用非增强（非增强）CT 上肾上腺肿块的密度值计算的，对比增强扫描延迟 60-90 秒（门静脉期）和延迟扫描 15 分钟非增强， 以 HU 为单位。

绝对肾上腺冲洗

[增强型 CT （HU） - 延迟性 CT （HU）] / [增强型 CT （HU） - 未增强 CT （HU ）] x 100

肾上腺绝对洗脱超过 50% 提示良性肾上腺病变。 [66]  

当 CT 扫描不能完全表征肾上腺病变且怀疑 ACC 时，MRI 上的三个主要体征有助于确认 ACC：T1 加权像上存在等强至低信号，T2 加权像上存在高信号，化学移位时出现异质性信号下降。[ 67][ 68]

使用 [18F] 氟脱氧葡萄糖 （FDG） 和 [11C] 甲胺酸盐 （MTO） 或 [123I] MTO 的正电子发射断层扫描 （PET） 有助于确认恶性病变的诊断或确定肾上腺皮质起源的肿瘤。ACC 通常表现为异质性和大肿块，伴有强烈的 FDG 摄取大于肝脏背景。在一项针对 77 例经手术证实诊断为 ACA 或 ACC 的患者的研究中，[18F]FDG PET/CT 可以可靠地区分恶性和良性病变，肾上腺到肝脏最大标准化摄取值 （SUV）（敏感性;1% 和特异性;45%）的临界值大于 100.88。在同一项研究中，最大肾上腺SUV的临界值为3.4，敏感性为100%，特异性为70%。 [69]  评估形态学特征，如异质性、不规则边缘和肿瘤大小以及代谢活性和衰减值，可提高准确性。然而，[18F]FDG PET/CT 无法区分 ACC 与转移瘤、淋巴瘤或嗜铬细胞瘤，后者也表现出高代谢活性。 [70 ] 对已发表数据的荟萃分析，以确定 [18F]、FDG PET/CT 在区分恶性肾上腺肿瘤和良性肾上腺肿瘤方面的诊断效用，[18F]FDG PET/CT 的敏感性为 97%，特异性为 91%。[ 70][ 71]

近年来，一种新的示踪剂甲咪酯（[11C]MTO）已被证明可用于确定肾上腺皮质起源，因为它特异性地与肾上腺皮质CP450 11B（CYP11B）酶结合，后者催化类固醇合成的最后步骤。 [72]

治疗/管理

肾上腺皮质癌的治疗因其多种内分泌功能而面临独特的挑战。由于肾上腺皮质癌的罕见性和有限的临床系列研究，没有通用指南。

目前的实践影响来自专门治疗ACC的医疗中心收集的专家共识意见[ 73] 目前，ACC最实用的方法是完全肿瘤切除（Ro）。辅助治疗旨在降低复发频率。手术后复发的自然病程仍不确定，但即使在完全切除的情况下，根据肿瘤分期，局部复发率也在 19% 至 34% 之间。因此，手术后的辅助治疗很常见，包括使用米妥坦和肿瘤照射。 [74]

晚期 ACC 的治疗必须考虑姑息治疗。这种治疗包括通过必要的干预措施（例如，疼痛控制、预防骨转移引起的骨折和充分控制激素症状）以及最大限度地减少抗肿瘤治疗的副作用来改善生活质量（QOL）。

鉴别诊断

荷尔蒙过量可能是由于各种临床状况造成的。主要鉴别诊断包括：

促肾上腺皮质质激素非依赖性皮质醇产生腺瘤

肾上腺皮质增生

肾上腺皮质自身抗体

多囊卵巢疾病

卵巢肥大

先天性肾上腺皮质增生症 （CAH）

美国国立卫生研究院已经制定了评估偶然发现的肾上腺肿块的指南。[ 5][ 75]  对于超过4cm的肾上腺病变，主要的鉴别诊断包括ACA、骨髓脂肪瘤、另一种肿瘤的肾上腺转移、嗜铬细胞瘤、肾上腺囊肿、神经节瘤、肉瘤和淋巴瘤。肾上腺囊肿可能是囊性肾上腺皮质癌、良性囊肿（例如支气管或腹膜后囊肿）和囊性嗜铬细胞瘤。肾上腺嗜铬细胞瘤可以通过生化方法进行鉴别。除肾上腺淋巴瘤外，大的肾上腺肿瘤需要通过手术切除进一步评估。

肿瘤外科

肾上腺皮质癌的主要治疗方法是手术。 [76]  所有I期或II期患者以及大多数III期病变患者都应接受根治性切除术，这为生存和治愈提供了最大的希望。不幸的是，即使在手术后，许多人也会经历疾病复发。只有一半的诊断肾上腺皮质癌被认为是潜在的可切除肿瘤。手术的目的是完全切除边缘为阴性的病变。

不幸的是，由于大多数肾上腺皮质癌的大小，完全切除几乎是不可能的。

显微镜下阳性切除切缘 （R1） 会增加复发风险。 [77] 在过去的几年中，人们越来越强调在初次切除时进行区域淋巴结切除术。回顾性分析数据显示，与未接受区域淋巴结切除术的患者相比，接受淋巴结切除术的 ACC 患者的复发率降低，死亡率降低。 注78页

在过去的十年中，微创手术的技术进步导致越来越多地使用腹腔镜手术去除肾上腺肿块。然而，多份报告发现，与接受开放性肾上腺切除术的患者相比，接受腹腔镜切除术的 ACC 患者发生腹膜癌的风险增加。

虽然微创切除可以缩短手术后的住院时间，但许多人认为它不如开放手术，因为它会损害外科医生进行全面区域淋巴结清扫的能力，并降低R0切除边缘的机会。[ 79 ] [80]

外科专业知识对于改善局限性肾上腺皮质癌的临床结局非常重要，尽管高容量中心的患者肿瘤通常较大，但在高容量中心（每年进行 10 次或更多 ACC 手术的患者）的无复发生存期 （RFS） 更长，局部复发率降低。 注81页

手术前和手术期间应进行影像学检查，因为许多侵袭性肾上腺皮质癌过度生长，并累及邻近结构。血管内超声或静脉造影可以补充其他影像学检查，以估计肿瘤受累的程度。其他术前考虑因素包括激素过量患者的管理和优化，尤其是库欣综合征患者。

根治性切除术可诱发分泌皮质醇的 ACC 患者的暂时性皮质醇缺乏，这些患者术后需要补充糖皮质激素。 [56]  在手术过程中，必须适当遵循标准的肿瘤切除实践，即整体肾上腺切除术、无缘切除术、无肿瘤溢出以及在困难解剖的情况下转换为剖腹手术。

对于复发病例，建议对预后良好且可实现的 Ro 切除术的患者进行手术。根据预后因素，可考虑对姑息性和转移性病例进行手术治疗。ACC 患者的预期术后死亡率低于 5%。建议对 R2 切除术进行重做手术。

虽然手术是非转移性ACC的推荐治疗方法，但IV期疾病原发肿瘤切除的决定需要个体化关注。一般来说，一个器官系统中有多个转移沉积物或在多个器官中存在广泛远处转移性疾病的患者不应接受肾上腺切除术。接受完整手术切除手术的晚期疾病患者经常在手术部位或远处器官复发。初始手术后 82 个月以上的晚期复发偶尔可以通过再次切除复发性疾病来挽救，与早期复发的患者相比，这种方法与生存率的提高相关，这通常是全身治疗的指征。[83]此外，多个小组显示了转移灶切除术在ACC中的益处[ 84][85] [<> ] 需要适当的患者选择和手术专业知识，以尽量减少并发症并改善结果。

局部引导的区域治疗，包括介入放射学技术，用于控制肿瘤生长和改善分泌状态。其他疗法，包括射频消融和经动脉化疗栓塞术，有助于治愈肝、肺和骨中的小转移性病变。这些方法都没有成为临床试验的主题。然而，当手术不可行时，这两种方法都是手术的替代方法。

放射肿瘤学

在局部肾上腺皮质癌中，放射治疗与手术相结合，仅在国家癌症数据库中注册的少数患者中使用。 [25]  由于米妥坦的使用变得越来越普遍，因此没有前瞻性数据可以定义辅助放射治疗在 ACC 中的作用。尽管一些研究显示术后放疗可以降低局部复发率，但这在其他研究中并不是普遍的观察结果。[86][ 87][ 88] 此外，辅助放射治疗没有显示出生存获益。根据这些数据，没有推荐在初始手术切除后常规使用辅助放疗。然而，一些显示局部复发模式而无远处疾病证据的患者可能受益于手术后的辅助放疗。

对于晚期或转移性 ACC 患者，姑息性放疗可用于治疗症状或高风险转移的特定部位。 [89]

肿瘤内科

肾上腺皮质癌的激素管理

癌症负担和荷尔蒙过量的组合发生在近 50% 的肾上腺皮质癌患者中。经常使用酮康唑、美替拉酮和米非司酮等治疗库欣综合征的药物，以期降低皮质醇过量的发病率。酮康唑抑制CYP17A1，CYP11A1，并在较小程度上抑制CYP11B1。 [55]  起始剂量为 200 毫克每日两次， 可以增加到 1200 毫克/天.在治疗期间，需要监测肝酶。由于酮康唑是几种肝脏代谢酶的抑制剂，因此存在严重的药物相互作用的可能性。

美替拉酮是CYP11B1水平的类固醇生成抑制剂， [55] 通常以250mg开始，每日两次，可以以2mg的间隔升高至3至250g / d。由于CYP11B1的抑制，可能发生肾上腺雄激素的增加，导致或恶化高雄激素血症。米非司酮是一种直接糖皮质激素受体拮抗剂，可有效控制临床合并症，主要是葡萄糖耐受不良;因此，当库欣综合征与糖尿病相关时，它是库欣综合征的有用治疗方法。 [90]  治疗开始时为每日 300 毫克，并逐渐调整至 1200 毫克每日.肾上腺皮质功能不全是米非司酮的罕见不良反应。 [55]

螺内酯和依普利酮是矿物质皮质类固醇受体拮抗剂，可用于抵消与皮质醇或醛固酮过量产生相关的水肿和高血压。螺内酯可用于管理女性雄激素分泌肿瘤患者的雄激素作用，以及盐皮质激素分泌肿瘤患者的盐皮质激素作用。剂量可能需要高达200至400毫克/天。 [55]  在男性乳房发育症男性中，可以使用芳香酶抑制剂（例如阿那曲唑和来曲唑）以及雌激素受体拮抗剂（例如他莫昔芬和雷洛昔芬）。由于皮质醇的产生是一个不良的预后因素，因此应尽一切努力使激素水平正常化，因为这不仅会影响生存参数，还会提高QOL。

荷尔蒙控制的成功取决于通过手术或全身化疗减少荷尔蒙产生、抵消荷尔蒙过量产生的影响以及减轻疾病负担的同步方法。 [91]

局部疾病

局限性 ACC 包括 I 期和 II 期疾病以及大多数 III 期疾病患者。第一阶段相对不常见，仅占所有ACC病例的3%，而II期和III期分别占37%和34%。 [77] 手术通常是这些患者的主要治疗方法，但不幸的是，许多人经历了疾病复发。单独手术切除后的结果仍然不理想。[ 25 ][ 76 ][ 92 ] [57] 即使完全切除，手术后无残留疾病的患者的局部复发率通常至少在19%至34%之间。 [76] 尽管进行了完整的手术肿瘤切除，但ACC患者仍处于肿瘤复发的高风险中，这推动了对辅助治疗的寻找。

辅助治疗的首选药物是米托坦，其通过阻断类固醇生成酶来减少肾上腺类固醇的产生，如 11b-羟化酶（正式名称为细胞色素 P450 11B1 -CYP11B1-）和胆固醇侧链切割通过抑制肾上腺皮质中的 CYP11A1（似乎是共价结合的丝索坦靶标之一）来发挥激素作用。在外周，它增加糖皮质激素清除率。[ 93][ 94] 药理学分析机制仍未完全了解。在一项针对狗肾上腺的研究中，米托坦已被证明可以选择性地破坏肾上腺皮质、网状带和束带的内部区域。米妥坦通过坏死导致细胞死亡。 [95]

在一些研究中，米妥坦已被证明可显著改善无复发生存期（RFS），而在其他研究中则没有。 [96 ] [97] [98] 一项正在进行的国际前瞻性随机临床试验（ADIUVO：https：//www.epiclin.it/adiuvo）正在探索辅助米托坦对根治性手术切除后被认为具有低/中度复发风险的ACC患者的疗效，其定义为R0切除，无转移和 Ki67 低于10%。本研究将米妥坦治疗与“观察和观察”策略进行比较。

根据动物研究，辅助治疗通常在术后三个月内开始。 [99]  建议将米妥坦血浆监测用于 ACC 管理，因为它具有高分布量和低清除率;该药物具有亲脂性并倾向于在脂肪组织中积聚。建议根据年龄、性别、体重指数、瘦体重和肾功能对个体进行适应性给药。[ 100][ 101]  米妥坦的副作用包括胃肠道和神经系统异常。需要补充皮质醇以防止米妥坦的不良胃肠道作用。建议在米妥坦治疗期间采取避孕措施、补充维生素 K 拮抗剂和联合抗肿瘤治疗。 [注100]

晚期疾病

超过一半的 ACC 患者表现为局部晚期或转移性疾病（III 期或 IV 期）。 [77] 晚期预后不良，对任何单一治疗方式的反应有限。因此，在可行的情况下使用多学科方法和不同的治疗方法，有望改善这些患者的严峻预后。

转移性疾病的全身治疗

在转移性疾病中，不同的参数值得考虑：肿瘤体积、转移器官数量和进展速度。减瘤手术仅对肿瘤器官数量有限（小于或等于2个）、可切除肿瘤肿块、轻度进展以及严重激素过量（医学上无法控制）的ACC患者有益。然而，大多数患者需要药物治疗。

米妥坦仍然是欧洲医学执行机构（EMEA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗“转移性ACC”的唯一药物。收集不同研究的概述表明，客观缓解率充其量为24%。[102][103] [104 ]

新辅助方法

在一项涉及临界可切除肾上腺皮质癌 （BRACC） 的小型研究中，使用新辅助全身化疗作为手术过渡与有利结局相关，BRACC 定义为具有寡转移、需要多器官或血管切除，或体能状态不佳，无法进行手术。80例患者（13%）接受米妥坦和依托泊苷/顺铂化疗的联合治疗，7例患者（28%）单独接受米托坦治疗，0例患者（95%）单独接受化疗。切除的BRACC患者的中位DFS为2.9个月[13%置信区间（CI），95.5-未达到]，而初始手术患者的DFS为8个月（46%CI，9.0-40.65）（p = 50.0）。五年OS率也相似：切除的BRACC为72%，初始手术为105%（p = <>.<>）。 [注<>]

靶向治疗方法

靶向治疗也可能是肾上腺皮质癌的一种选择。首批试验靶向表皮生长因子受体（EGRF）吉非替尼和厄洛替尼和吉西他滨的组合。在血管内皮生长因子中，舒尼替尼在2期试验中表现出适度的抗肿瘤作用。VEGF可用于未进行米妥坦治疗的患者。[ 74][73]

最近，靶向IGF-II的药物似乎非常有希望，因为IGF-II是ACC中调节最多的基因（如前所述为80%）。用药理学药物拮抗该途径的临床前研究导致体外和体内生长的抑制。这种抑制比单独使用米托坦在减少异种移植生长方面观察到的更有效，并且IGF抑制与米托坦的组合比使用单药治疗观察到的抗增殖作用更大。这些数据确定了靶向破坏IGF-1R信号传导的作用，以便在ACC患者中与米妥坦治疗或其他可能的化疗药物一起使用时获得治疗优势。 [106] 最近，一项2期研究使用了IMCA12（cixutumumab），这是一种完全人源化的IGF-IR抗体，在19名患者的队列中显示出缺乏疗效。 [107] 此外，最近发表了一项大型3期试验“GALACCTIC”，在906名转移性ACC队列中使用高度特异性的IGF-IR抑制剂林斯替尼布（OSI-138）：林斯蒂尼布组和安慰剂组之间的无进展生存期和总生存期没有差异。 [108] 然而，在另一项研究中，26名经过大量预处理的ACC患者每周接受西舒木单抗和替西罗莫司，替西罗莫司是哺乳动物IGF-1R信号传导靶标的抑制剂（mTOR抑制剂），每周再注射八周。在这26例患者中，11例（42%）病情稳定超过六个月。 [109]  最后，由于疾病的异质性，使用一种药物似乎不足以诱导客观反应。新的目标物质的试验正在进行中。

分期

肾上腺皮质癌的广泛采用分期是由欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ENSAT）采用的，因为它与临床结果相关。[ 55][ 110]  该系统定义了：

1. I期，肿瘤大小小于5厘米。

2. II期是大小超过5厘米的肿瘤;两个阶段都严格本地化。

3. III 期的特征是区域淋巴结阳性、周围组织中的肿瘤浸润或腔静脉和/或肾静脉中的肿瘤血栓。

4. IV 期由远处转移定义。

预后

肾上腺皮质癌的预后以前相当差。过去，肾上腺皮质癌患者的平均总生存期为 14.5 个月，5 年死亡率约为 75%-90%。 [14]  据报道，诊断时转移性疾病（IV 期）的中位生存期不到一年。在接受治疗的人中，约有30%至60%存活了5年。[111][ 25 ]此外，值得注意的是，只有约30%的ACC病例在早期阶段可以治愈，这进一步意味着ACC的整体预后不良[ 14] [111]。

在肝脏（48%-85%）、肺（30%-60%）、淋巴结（7%-20%）和骨骼（7%-13%）中检测到ACC转移。 [注14]

最近，不同的研究表明，肾上腺皮质癌的临床表现、生存和预后是相当异质的，从短期生存到更长期的生存。两个独立的组织：国际癌症控制联盟（UICC）和欧洲肾上腺肿瘤分期研究网络（ENSAT）开发了更新的分期系统，现在用于确定I-III期ACC病例的无病生存期和IV期ACC的总生存期，如下所示[ 12 ][ 74 ] [6] ：

1. 分期

2. 切除状态

3. 根据Ki67%增殖指数和有丝分裂计数对肿瘤进行分级。

基于ENSAT分期系统，ACC的5年生存率如下 [12 ][ 74 ] [97] ：

在 I 期患者中为 66% 至 82%

在 II 期患者中为 58% 至 64%

在 III 期患者中为 24% 至 50%

IV 期患者中为 0-17%

在这些最新研究中，切除状态和肿瘤分级已被证明在局部ACC病例的无病生存中起着关键作用。与晚期肿瘤和肉眼阳性边缘的患者相比，完全切除（R0）局部肿瘤和不完全显微镜切除的患者复发的可能性较小。[12][ 74 ][ 57 ][ 92 ][ 112][113 ]

欧洲对 ACC 患者的研究表明，增殖指数 Ki67 是决定 I-III 期 ACC 患者完全切除局部 ACC 肿瘤 （R0） 后患者 ACC 复发的最重要因素。进一步的研究表明，I 至 III 期、年龄较小和 Ki67 低是无复发生存期的阳性预测指标。 [6]  同样，另一项大型欧洲研究表明，通过 Ki67 和 Weiss 评分测量的肿瘤分级被认为是 IV 期 ACC 患者总生存期的重要预后标志物，这进一步证实了法国研究中有丝分裂计数显示的数据。 [74]  相比之下，在成人中，皮质醇的产生、较高的肿瘤分期（晚期 III 期/IV 期）和更紊乱的肿瘤分级已被确定为 ACC 关于疾病总生存期和复发的负面预后因素。 [注12]

此外，年龄大于 45 岁、远处转移和不完全切除已被证明与生存率低有关。 [111]  ACC的ENSAT分期对ACC患者的预后具有更高的预测价值。然而，它仍然存在一些陷阱，例如不考虑严重侵入下腔静脉或N状态（节点入侵），这两者都被发现表现得更像IV期ACC. [6] 因此，开发了一种改进的ENSAT分期系统来评估晚期III期至IV期ACC病例。在这个经过修改的ENSAT分期系统中，阳性N状态的存在从III期转移到IV期。此外，研究人员还考虑了以下标准：肿瘤器官数量和GRAS因子：肿瘤等级（Weiss评分小于6或大于6或Ki 67小于20%或超过20%），原发肿瘤的切除状态（R0，R1，R2，Rx），年龄在50岁以下或大于50岁， 以及诊断时是否存在肿瘤相关或激素相关症状。 [6]  这些标准已被证明在确定总生存期以及 I-III 期局部 ACC 病例的复发中起着关键作用。 [6]

最近，转录组分析揭示了两组不同的肾上腺皮质癌，反映了肿瘤增殖（通过有丝分裂计数和细胞周期基因测量）：一组侵袭性增殖肿瘤（C1A），与预后不良相关，另一组侵袭性较低的肿瘤（C1B），与更好的结果相关。以肿瘤分期和有丝分裂率为变量的多因素分析表明，转录组数据包含独立的预后信息。其中一项研究还使用转录组数据来确定恶性肿瘤的基因预测因子，并在预后不良的ACC组中确定了三个不同的亚组：一个富集TP53突变（C1A / p53），第二个富集β-连环蛋白细胞质和核积累（C1A / β-catenin）和/或突变，第三个没有呈现这两种改变（C1A / x）。 [36] 这三个亚组的划分依赖于不同的肿瘤发生过程，但它们同样与预后不良相关。最近，另一项研究报告了ACC中的全局低甲基化模式，与负责下调一定数量基因表达的特定启动子区域的高甲基化有关。 [18] 第三项研究报告了甲基化与表达之间的负相关，总共研究的1741个基因中有12250个基因，其中顶级基因中发现了H19和其他肿瘤抑制基因。 [16] 最后一项研究进一步使用了DNA甲基化谱的无监督聚类，揭示了两组癌，一组甲基化水平升高，有利于CpG岛甲基化表型（CIMP），另一组甲基化水平仅略有增加与腺瘤（非CIMP）。CIMP组可以进一步细分为具有两种不同甲基化水平（CIMP高和CIMP低）的两个亚组。高甲基化与生存率低有关;这在最近的一项研究中得到了进一步的证实，该研究表明肿瘤甲基化状态是无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的重要预后因素。 [19] 他们确定了强烈的甲基化标志物，考虑到4个基因（PAX5，GSTP1，PYCARD和PAX6）的平均甲基化。更有趣的是，他们表明，在多变量分析中，这种生物标志物仍然是DFS和OS的重要预后因素，包括ENSAT阶段和Ki67。这种生物标志物似乎特别有吸引力;大多数先前报道的分子标记物仅使用单变量生存分析进行研究。 [19] 面对转录组和甲基组数据的综合方法发现，CIMP高表型仅存在于C1A / x和C1A / p53肿瘤中，而非CIMP表型出现在C1A / β-连环蛋白和C1B肿瘤中。[ 16 ] [1]

同样，血清中的 miRNA 序列 miR-195 和 miR483-5p 可作为侵袭性 ACC 的生物标志物，与预后不良相关。[ 12][114] 相比之下，IGF-II，H19和CDKN1C与预后没有明确的关系，因为在ACC病例中IGF-II的过表达几乎一致，占ACC病例的90%。[ 12][ 114] 在欧洲ACC队列中，78已经分化了三个miRNA簇：Mi1，Mi2和Mi3。 [1]  从综合的角度来看，C1A 肿瘤几乎包括所有 Mi3 肿瘤，而 C1B 肿瘤属于 Mi1 或 Mi2 簇。 [12]  肿瘤组织或血液中高水平的 miR-483-5p 和低水平的 miR-195 与预后较差有关。[115][ 20 ] [115]对于 某些特定的ACC变体，例如癌细胞ACC，miRNA表达模式可能不同。体外研究表明，miR-483-5p和miR-195的水平会影响细胞增殖和死亡。 [注21]

Complications

与肾上腺皮质癌相关的并发症是由于激素分泌过多。激素过量发生在40%至60%的ACC患者中[116][110] [117] 皮质醇增多症是最常见的并发症（50%至 80 %的激素分泌ACCs），引起典型症状，包括糖尿病，疲劳，高血压，中心性肥胖，肌肉无力/萎缩和骨质疏松症。 [55]

本地或区域复发：

19%-34% 的术后无残留 （R0） 病变的患者出现局部或区域复发。   [55]

远处转移：

超过一半的 ACC 患者表现为局部晚期或转移性疾病。   注77岁

术后和康复护理

后续管理不规范。然而，由于肾上腺皮质癌是侵袭性肿瘤，患者应在初始治疗后每三个月随访一次。当患者有 2 至 3 年的复发空闲时间时，随访次数可能会增加到每 1 个月一次，总共 2 年。在五年无病生存后，可以每 18 至 74 年进行一次监测，因为虽然罕见，但有些患者可能会有晚期复发。患者应接受激素检查、全面的影像学检查（包括胸部和腹部 CT 扫描）以及完整的体格检查。[<>F]FDG-PET可以考虑，即使它在ACC患者的随访中不被视为强制性的。 [<>]

威慑和患者教育

当肾上腺中的健康细胞生长失控时，就会发生肾上腺癌。有些人没有症状，但在其他情况下，由于其他原因在接受影像学检查时会发现病变。

当肾上腺癌引起症状时，它通过激素的产生来实现。根据所涉及的激素水平，这可能会导致以下症状：

肌肉无力

体重增加

毛发生长增加，通常在脸上（女性）和低沉的声音

疲劳

睡

皮肤上的紫色

高血压

肾上腺肿瘤还会引起与激素水平无关的其他症状。这些可能包括：

体重减轻或食欲不振

腹部或下背部疼痛

上面列出的所有症状都可能由许多其他疾病引起，因此需要进行彻底的检查。但是，如果患者察觉到这些症状，则需要向医生或护士报告。

肾上腺癌的检查通常包括：

血液分析和尿液测试以确定不同激素的水平

电脑断层扫描或磁共振扫描

选择的治疗方法将取决于肾上腺癌的分期。大多数肾上腺疾病患者接受手术切除肿瘤的治疗。手术后，一些患者可能需要额外的治疗，包括：

化学疗法

放射治疗

初始治疗后，医生必须定期跟踪患者，以确定癌症是否已治愈或复发。后续检查包括血液和影像学检查。出现症状可能意味着肾上腺肿瘤复发。如果患者有任何体征或症状，应告知医生或护士。可能需要长期药物治疗以纠正激素水平。

如果我的肾上腺癌复发或广泛传播怎么办？如果肾上腺肿瘤复发或扩散，患者可能需要额外的化疗、手术或放疗。

提高医疗团队的成果

肾上腺皮质癌必须由包括内科医生、放射肿瘤科医生、外科医生、肿瘤科医生和内分泌学家在内的跨专业团队管理。通过早期诊断和及时治疗，大多数患者的预后非常好。然而，晚期疾病的预后要差得多。因此，鉴于ACC的罕见性和不及早发现疾病的机会，跨专业医疗团队的所有成员都需要准备好作为一个整体进行沟通和工作。这就是为什么应该尽快聘请经验丰富的肿瘤学专家来处理此案的原因。

护理将在病例中发挥重要作用，无论是手术还是医疗管理。护理将是每天监测患者的人，经过专门培训的肿瘤科护士应该能够注意到药物副作用的迹象以及治疗的有效性。在大多数情况下，他们是患者的第一线联系人，当出现问题时，必须与团队的其他成员进行沟通。当ACC进行医学管理时，药剂师应该接受肿瘤学方面的专业培训，以便他们能够最有效地验证剂量和治疗组合。与任何疾病一样，他们应该进行彻底的药物调节，并向肿瘤学家报告药物治疗方案的任何问题。在晚期阶段，他们也将在姑息治疗环境中发挥作用。只有采用跨专业协作的团队方法，才能最有效地管理肾上腺癌以达到最佳结果。

CT上可见的肾上腺骨髓脂肪瘤，主要由脂肪和混合的中间衰减成分组成。