快报 | 上海市结核病接触筛查：一项13年的队列研究

作者：周美玲，王璐琦，李蒙，邹金燕，李勇，李瑾，路丽苹，郭晓芹，王伟炳

第一作者及单位：周美玲，复旦大学公共卫生学院

通信作者及单位：王伟炳，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室/公共卫生安全教育部重点实验室/上海市传染病与生物安全研究所；郭晓芹，上海市松江区健康促进中心；路丽苹，上海市松江区疾病预防控制中心

Contact investigation of tuberculosis in Shanghai, China：A 13-year cohort

Tuberculosis, 2023, 139：102323.

doi：10.1016/j.tube.2023.102323.

研究背景

细菌学检查阳性肺结核患者是结核病的主要传染源，其密切接触者为高危人群。结核病接触者调查是在传染性结核病患者密切接触者中发现继发性结核病患者的一种策略。世界卫生组织指出，密切接触者筛查可以减少结核病在低收入和中等收入国家进一步传播的机会。在中国，一旦诊断出新的细菌学阳性肺结核患者，社区卫生服务中心的工作人员应在1个月内上门对患者的密切接触者进行筛查。而结核病的潜伏期为几周至几十年，这可能会限制继发性病例的识别。此外，一些研究表明，有必要评估接触调查的长期影响。基于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）鉴定的结核分枝杆菌全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）菌株基因分型比限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphisms, RFLPs）或分枝杆菌间重复单位可变数串联重复序列（mycobacterial interspersed repetitive unit-variable number tandem repeats, MIRU-VNTRs）分析等传统技术更准确，因为它可以识别整个基因组中的单个突变。目前有许多研究基于WGS计算指示患者和接触病例对之间的遗传距离，以确认指示患者到密切接触者的传播。因此，本研究建立密切接触者队列，延长随访时间，评估接触筛查的效果。探索密切接触者发病的危险因素，通过WGS分析指示患者和密接接触者间的传播，为制定和优化接触者调查策略提供理论依据。

研究方法

采用症状筛查为主的方法连续筛查2009年至2018年的菌阳肺结核患者（指示患者）的密切接触者至2021年，利用生存分析密切接触者发病情况，计算发病密度，使用Nelson-Aalen法构建累积风险曲线，并采用逐步向后多因素竞争风险回归分析密切接触者发病危险因素。然后，对指示患者和密接病例菌株进行全基因组测序，通过WGS的结果分析指示患者和密接接触者间的传播。

研究结果

一、密切接触者发病情况

共纳入2861例指示患者的7018名密切接触者，本队列共随访19121754人时，中位随访时间为7.4年，范围为0.03～12.9年。在排除12例共同流行病例（即密接在指示患者诊断后42天内发病）后，发病密度为185/10万人年（95%CI：151～226），是松江区普通人群的6倍。累积风险曲线表明在前4年中累积风险增长速度较快。

图1  密切接触者发病的累积风险

二、密切接触者发病风险因素

采用逐步向后多因素竞争风险回归分析发现，密切接触者的指示患者生活地区（与指示患者生活在乡村相比，指示患者生活在城区HR=2.24，95%CI：1.48～3.39）、指示患者年龄分组（≤18岁：HR=10.02，95%CI：3.67～27.39；19-35岁：HR=3.25，95%CI：1.32～7.99；36-64岁：HR=2.98，95%CI：1.22～7.29；与≥65岁组相比）、指示患者痰涂片情况（与痰涂片阴性相比，痰涂片阳性HR=2.18，95%CI：1.33～3.57）、以及指示患者是否存在就诊延迟（与无就诊延迟相比，指示患者就诊延迟HR=1.79，95%CI：1.04～3.09）与密切接触者发病风险具有统计学关联。指示患者的性别、职业、痰培养情况、是否存在诊断延迟、治疗史、耐药情况与密切接触者发病风险均无统计学关联；密切接触者年龄分组、性别、接触类别与发病风险无统计学关联。

三、基于WGS的指示患者和密切接触者的传播分析

共31对菌株进行了全基因组测序，进行测序的密切接触者中21个为家庭内密切接触者，10个为家庭外密切接触者。使用SAM-TB分析平台对进行测序的菌株进行谱系鉴定发现，进行全基因组测序的人群中结核分枝杆菌有2个主要分支：东亚谱系（Lineage 2）和欧美谱系（Lineage 4）。计算菌株之间遗传距离发现，有15对SNPs差异为0-7。对具有匹配菌株的密切接触者的发病时间进行分析发现他们在指示患者诊断后平均26.5（范围：1.8～42.8）个月发病。

图2  拟议的基于WGS的指示患者与密接病例之间的传播

研究结论

建议对密切接触者至少进行2年的随访，为提高早期病例发现，需要多加关注城区病例、痰涂片阳性患者、存在就诊延迟和年龄≤18岁的肺结核患者的密切接触者，同时加强对公众的健康教育，鼓励有肺结核疑似症状的人群尽早就医，痰涂片阳性患者做好自我管理，若条件允许可在传染期进行自我隔离以减少与他人接触，减少传播。

志谢

感谢复旦大学基础医学院高谦教授提供的数据支持。感谢所有松江区参与密接筛查的工作人员。

注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点

供稿：周美玲

编辑：于  菲

审校：范永德

发布日期：2023-03-06

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