科研丨成中医＆成中医附属医院: 靛蓝和靛玉红通过加强肠道屏障功能治疗溃疡性结肠炎(国人佳作)

编译：微科盟Sky蓝，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

靛蓝和靛玉红是传统中药青黛的活性分子，对溃疡性结肠炎(UC)有治疗作用。靛蓝和靛玉红是同分异构体，在治疗UC方面具有独特的抗炎、免疫调节、肠道微生物调节、氧化应激调节和肠道黏膜修复等作用。因此，探索其联合用药对UC的综合优势至关重要。本研究旨在阐明靛蓝和靛玉红联合给药对结肠炎小鼠模型的影响和机制。结果表明，各治疗组均能改善疾病症状，且联合给药的效果最佳。此外，与靛蓝和靛玉红单独给药组相比，联合给药组可增加E-cadherin、occludin、ZO-1和MUC2的表达，改善肠道通透性，从而显著增强肠道屏障功能。治疗组显著提高了TNF-α、IFN-γ、IL-12、IL-23和IL-17A等细胞因子的表达，其中靛玉红的抗炎作用最强。此外，所有治疗组都减少了肠道固有层免疫细胞的浸润和ROS/RNS的产生。值得注意的是，靛蓝对自然杀伤(NK)细胞、ILC3、中性粒细胞和树突状细胞的调节能力更强，其次是联合组和靛玉红组。最后，所有治疗组均调节肠道菌群组成，增加有益菌群比例，并减少有害菌群的比例。本研究结果表明，靛蓝和靛玉红协同增强肠道屏障功能，这可能与整合靛玉红的抗炎和调节肠道菌群的能力以及靛蓝的免疫和ROS/RNS调节优势有关。

论文ID

原名：Combination Therapy with Indigo and Indirubin for Ulcerative Colitis via Reinforcing Intestinal Barrier Function

译名：靛蓝和靛玉红通过加强肠道屏障功能治疗溃疡性结肠炎

期刊：Oxidative Medicine and Cellular Longevity

IF：7.31

发表时间：2023.2.14

通讯作者：张定堃，韩丽，林俊芝

通讯作者单位：成都中医药大学药学院；成都中医药大学附属医院

DOI号：10.1155/2023/2894695

实验设计

结果

1 INB和IND减轻了DSS诱导的结肠炎的炎症损伤和ROS/RNS的产生

为探讨INB和IND对UC小鼠的治疗效果，我们从整个试验期开始，通过自由饮水补充3%的DSS建立UC小鼠模型；每日灌胃给药INB(20 mg/kg)、INB+IND(20 mg/kg)和IND(20 mg/kg)，共10天(图1a)。如图1(b)所示，DSS组小鼠的体重和DAI迅速下降和上升。相反，INB组和IND组降低了DAI，表现为体重、出血和粪便稠度的改善。此外，治疗组的结肠长度显著长于DSS组(P < 0.01)。

为了确定INB和IND对炎症结肠组织的影响，我们通过ELISA测定了各种细胞因子的水平。如图1(d)-1(i)所示，与DSS组相比，治疗组降低了炎症细胞因子的表达(P < 0.01)。此外，L-012介导的体内荧光成像被用来显示小鼠中的炎症信号。一致地，治疗组减弱了体内L-012信号，表明ROS/RNS的产生可在INB和IND治疗后得到改善(图1j)。此外，INB组似乎比其他治疗组显示出更强的抗炎作用。在组织学上，DSS组显示出明显的炎症细胞浸润，肠黏膜结构受损，以及局灶性绒毛水肿、杯状细胞和隐窝丢失，而治疗组能有效地防止结肠组织损伤和炎症评分(图1k，P < 0.01)。值得注意的是，与单独使用INB或IND相比，联合治疗组可显著降低组织学评分。这些结果表明，INB和IND降低了肠道炎症的发展和严重程度。

图1. INB和IND减轻DSS诱导的结肠炎的炎症损伤。

(a) DSS诱导的UC小鼠口服INB(20 mg/kg)、IND(20 mg/kg)和INB + IND(20 mg/kg)，正常小鼠在整个实验期间给予正常饮用水。(b)小鼠体重变化(初始体重%)和疾病活动指数(DAI)，n = 8。(c)结肠形态代表性图像及结肠长度统计，n = 8。(d-i)结肠组织中细胞因子分泌情况，n = 6。(j) L-012给药后生物发光成像和ROS/RNS信号的代表性图像，n = 3。(k)近端结肠H&E染色的代表性图像和组织学评分。与DSS组相比，*P＜0.05和**P＜0.01；与INB+IND组相比，#P<0.05和##P<0.01，n=3。

2 INB和IND维持了肠道黏膜的物理屏障功能

紧密连接蛋白可以保护肠道黏膜免受潜在有毒物质的侵害，从而维持肠道屏障。因此，通过免疫荧光和免疫组织化学评估紧密连接蛋白的表达，并使用实时PCR评估mRNA表达。如图2(a)所示，DSS组结肠组织中蛋白表达显著减少(P < 0.01)。与INB或IND单独处理相比，INB和IND联合治疗使occludin表达明显升高(P < 0.01)，这表明联合治疗后效果增强。相应地，免疫组织化学染色显示，DSS组紧密连接蛋白的表达降低。此外，联合治疗组的occludin表达显著高于INB或IND组(图2b，P < 0.01)。如图2(c)所示，INB或IND均增加了ZO-1、occludin和E-cadherin蛋白水平，且联合组比INB或IND单独组对ZO-1蛋白水平的提高更为显著(P < 0.01)。此外，三个治疗组的ZO-1和occludin的mRNA表达均得到了显著增强(图2d，P < 0.01)，而对E-cadherin的mRNA表达没有显著影响。综上所述，这些数据表明，联合治疗通过上调紧密连接蛋白的表达来保护肠道黏膜物理屏障。

图2. INB和IND维持肠黏膜屏障功能。

(a) Western blot分析的代表性图像以及紧密连接蛋白E-cadherin、occludin、ZO-1的相对蛋白表达水平，n = 3。(b) E-cadherin、occludin、ZO-1的代表性免疫组化图像及定量分析，n = 3。(c) E-cadherin、occludin、ZO-1的代表性免疫荧光图像及定量分析，n = 3。(d)实时PCR检测紧密连接蛋白mRNA表达水平，n=3-5。

3 INB和IND调节MUC2的表达和肠道通透性

MUC2是由杯状细胞分泌的，对肠道上皮细胞的保护作用尤为突出。为确认MUC2在结肠组织中的表达，我们进一步进行了免疫组化和免疫荧光分析。如图3(a)所示，与DSS组相比，治疗组中MUC2的表达显著上调(P< 0.01)。此外，与单独使用INB或IND相比，联合治疗组的MUC2蛋白表达显著增加(P < 0.01)。然而，免疫荧光分析显示DSS组和正常组之间没有统计学显著差异(图3b)。治疗组可以上调MUC2的mRNA表达，但未观察到显著差异(图3d)。作为肠道屏障的第一道防线，黏液层可以通过保护肠上皮免受物理和化学损伤来维持肠道内稳态。因此，我们通过高碘酸-希夫(PAS)染色和阿利新蓝测定结肠组织中的杯状细胞和黏液。如图3(c)-3(e)所示，DSS组中观察到杯状细胞和黏液丢失，经治疗后得到改善，这与MUC2的表达结果一致。采用体内FITC-葡聚糖渗透性实验来评估肠道通透性。结果显示，与DSS组相比，治疗组降低了荧光信号的保留(图3g和3h，P < 0.01)，这在血清荧光强度结果中进一步得到证实(图3f, P< 0.01)。值得注意的是，联合治疗对血清荧光强度的影响显著高于INB单独治疗(P < 0.01)，这表明联合治疗可能对肠道通透性产生更大的影响。总之，这些观察结果表明，INB和IND可以调节MUC2的表达和肠道通透性，特别是联合治疗组发挥更为关键的作用。

图3. INB和IND调节MUC2的表达和肠道通透性。

(a) MUC2代表性免疫组化图像及定量分析，n = 3。(b) MUC2代表性免疫荧光图像及定量分析，n = 3。(c)结肠组织PAS染色，n = 3。(d) MUC2 mRNA表达水平，n = 3。(e)结肠组织阿利新蓝染色，n = 3。(f) FITC-葡聚糖的血清荧光强度，n = 3。(g , h) FITC-葡聚糖荧光成像的代表性图片及荧光强度统计分析，n = 3。与DSS组相比，*P< 0.05和**P< 0.01；与INB+IND组相比，#P < 0.05和##P < 0.01。

4 INB和IND维持黏膜免疫稳态

ILCs和单核细胞对于维持黏膜平衡和调节肠道感染免疫至关重要。因此，从固有层分离细胞并通过流式细胞仪进行鉴定。如图4(a)所示，与正常组相比，DSS组中中性粒细胞(CD11b+ Gr-1+)、巨噬细胞(CD11b+F4/80+)和树突状细胞(CD11b+ CD11c+)的数量显著增加，这与结肠组织中细胞因子分泌的结果一致(图1d-1i)。与DSS组相比，联合组以及INB和IND单独组的中性粒细胞(CD11b+Gr-1+)显著减少(P < 0.01)。与联合组相比，INB组调节中性粒细胞的能力较差(P < 0.01)。此外，我们观察到治疗组的树突状细胞(CD11b+ CD11c+)和巨噬细胞(CD11b+F4/80+)相对于DSS组显著减少(P < 0.01)。值得注意的是，IND组似乎表现出对树突状细胞最显著的调节作用，尽管各治疗组之间没有明显的差异。与正常组相比，DSS组中自然杀伤细胞(NK)，包括CD335和CD11b，显著减少(P < 0.01)，这与Zhou等人以及Saginbaeva和Lazebnik的研究结果相似。值得注意的是，与DSS组相比，治疗后观察到CD335+和CD11b+ NK细胞的相对数量显著增加(P < 0.01)，表明治疗效果可能与NK细胞的激活有关(图4b)。在各治疗组中，INB组对NK细胞的作用最为显著，可将NK细胞的水平调节到正常组水平。如图4(c)所示，与DSS组(P < 0.01)相比，我们观察到联合组治疗后ILC2细胞明显减少，这与炎症细胞因子的减少是一致的。此外，INB组对ILC3的抑制作用比联合治疗组或INB单独治疗组更为显著，表明INB组可能在ILC3的发生发展中发挥关键作用。总之，这些结果表明，治疗组减少了炎症细胞向固有层的浸润，其中IND组表现出最强的调节作用，其次是联合组和IND组。

图4. INB和IND维持黏膜免疫稳态。

(a)中性粒细胞(CD11b+Gr-1+)、巨噬细胞(CD11b+ F4/80+)、树突状细胞(CD11b+ CD11c+)的流式细胞术和定量分析，n = 3 ~ 5。(b)流式细胞术和定量分析NK细胞(CD335、CD27、CD11b)的活化比例，n = 3 ~ 5。(c)流式细胞术和定量分析结肠固有层ILC2(GATA3+)和ILC3(RORγT+)的比例，n = 3 ~ 5。与DSS组相比，*P< 0.05和**P< 0.01；与INB+IND组相比，#P < 0.05和##P < 0.01。

5 INB和IND调节肠道菌群

肠道菌群通过维持肠道黏膜屏障的完整性，在黏膜稳态中发挥重要作用。因此，我们通过对小鼠的粪便样本进行16S rRNA测序分析，研究了INB和IND对肠道菌群组成和功能的影响。如图5(a)所示，DSS组、正常组、INB组、IND组和联合组的OTUs分别为302、339、328、331和342。结果表明，DSS组小鼠肠道菌群多样性降低，联合治疗可以改善肠道菌群多样性。

接下来，图5(b)和图5(c)的样本聚类热图展示了门和属水平上的菌群组成和丰度。在门水平上，所有样品中丰度最高的门为拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门和放线菌门。相对于正常组，DSS组中变形菌门和疣微菌门丰度增加，表明DSS处理诱导肠道菌群失调(图5b)。变形菌可产生内毒素，被认为是主要致病菌。随着变形菌门丰度的增加，病原菌与保护性共生菌之间的平衡被打破。具有粘附和侵袭能力的变形菌可能利用病原体识别和细菌清除方面的遗传缺陷，引起炎症并导致微生物群和黏膜免疫系统失衡。作为有益菌，厚壁菌门可以产生代谢产物以维护肠道屏障和黏膜免疫，并在肠道稳态中发挥重要作用。厚壁菌门在给药组中增加，表明它们可以通过维持肠道屏障和黏膜免疫发挥治疗作用。UC的肠道菌群中厚壁菌门减少，增加了黏膜免疫系统紊乱的风险。由DSS诱导的肠道微生物群结构改变与UC的发病机制有关。

在属水平上，所有样品中丰度最高的菌属为norank_f_Muribaculaceae、Lactobacillus/bacterioides、Alloperovella和Lachnospiraceae_NK4A136_group(图5c)。与正常组相比，DSS组中norank_f_Muribaculaceae和乳杆菌(Lactobacillus)减少，拟杆菌(Bacteroides)增加，这与前期研究一致。治疗组富集了norank_f_Muribaculaceae和乳杆菌等有益菌的数量。此外，联合给药和INB单独给药均表现出Alloprevotella相对丰度的增加。据报道，norank_f_Muribaculaceae可以减轻炎症，抑制有害菌和氧化应激，并改善肠黏膜炎症。乳酸杆菌可以减少促炎细胞因子，促进杯状细胞的增加和抗菌肽的分泌，并增加乙酸盐的水平，以调节免疫系统和维持肠道屏障功能。因此，INB和IND可能通过调节肠道菌群来治疗溃疡性结肠炎。图5(d)展示了属水平上的群落热图，DSS组和正常组之间的优势属不同，这与上述结果一致。

此外，主坐标分析(PCoA)(图5e)和非度量多维尺度分析(NMDS)(图5f)分析表明，各组的肠道微生物群落明显不同，表明各组之间的肠道微生物组成存在差异。通过Alpha多样性分析评估肠道菌群的丰富度和多样性(图6a-6c)。联合组的ACE指数、Shannon指数和Sobs指数增加，但各组间无显著差异。采用线性判别分析效应大小(LEfSe)评估组间微生物群落差异(图6(d)和6(e))。DSS组富集s_Helicobacter_ganmani、s_unclassified_g_Lachnospiraceae_NK4A136_group、s_gut_metagenome_g_norank和c_Alphaproteobacteria。正常组的优势菌是s_uncultured_Bacteroidales_bacterium_g_norank_f_Muribaculaceae、g_Rikenella和s_unclassified_g_norank_f_Erysipelotrichaceae。INB组的优势菌是s_uncultured_Bacteroidales_bacterium_g_Alloprevotella、g_Alloprevotella和s_uncultured_bacterium_g_Rikenella。联合组中的优势菌是s_Ruminococcaceae_bacterium_GD6、g_Candidatus_Soleaferrea和f_Ruminococcaceae。简而言之，本研究结果表明各治疗组可以调节肠道菌群组成。

图5. INB和IND调节肠道菌群。

(a)各组OTU的Venn图。(b, c)在门和属水平上的群落组成和丰度。(d)属水平的群落热图。(e)主坐标分析(PCoA)和统计分析。(f)非度量多维尺度分析(NMDS)和统计分析。与DSS组相比，**P< 0.01，n = 3。

图6.

 (a)样品的Ace指数。(b)样品的Shannon指数。(c)样本的Sobs指数。(d)各组肠道菌群LEfSe分析，LDA得分阈值> 3。(e)进化分枝图。

6 肠道菌群与病理异常的相关性分析

采用Spearman相关性分析以探讨肠道菌群与其他病理异常之间的关系。基于RDA/CCA分析(图7(a)-7(c))，拟杆菌与ILC2、IL-12、TNF-α、IL-17A、IFN-γ和FITC-葡聚糖渗透性呈正相关，与巨噬细胞、ILC3、E-cadherin、occludin和ZO-1呈负相关。乳杆菌与IL-12、E-cadherin、occludin和ZO-1呈正相关，与IFN-γ、IL-17A和FITC-葡聚糖渗透性呈负相关。Norank_f_Muribaculaceae与ILC2、TNF-α、IL-12、IL-17A、E-cadherin、occludin、ZO-1和FITC-葡聚糖渗透性呈负相关。Norank_f_norank_o_Clostridia_UCG-014与IL-17A、IFN-γ和TNF-α呈正相关。Alloprevotella与E-cadherin、occludin和ZO-1呈正相关，与TNF-α、IL-12、IL-17A、IFN-γ和FITC-葡聚糖渗透性呈负相关。此外，Spearman相关热图的结果与上述结果一致(图7d)。综上，这些结果表明，肠道菌群的稳态可能与紧密连接蛋白、细胞因子、免疫细胞和肠道通透性有关，表明这些因素可能作为一个整体发挥调节溃疡性结肠炎的作用。

图7.

 (a) RDA/CCA显示NK细胞(CD335)、ILC2、ILC3与肠道菌群结构的相关性。(b) RDA/CCA显示TNF-α、IL-12、IL-17A、IFN-γ和肠道菌群结构的相关性。(c) RDA/CCA显示E-cadherin、occludin、ZO-1、FITC-葡聚糖通透性和肠道菌群结构的相关性。(d) NK细胞(CD335)、ILC2、ILC3、TNF-α、IL-12、IL-17A、IFN-γ、E-cadherin、occludin、ZO-1、FITC-葡聚糖通透性和肠道菌群的Spearman相关热图。A：拟杆菌；B：乳杆菌；C： norank _ f_Muribaculaceae ；D：Norank_f_Norank_o_Clostridia_UCG-014；E：Alloprevotella；F：厚壁菌门。

讨论

UC是一种无法治愈的炎症性疾病，被认为是肠道微生物群、通透性和黏膜免疫之间复杂相互作用的结果。肠道可以产生MUC2并形成黏液层，黏液层牢固地附着在肠道上皮上，一般不含细菌。然而，一些肠道细菌，如嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)和Enterorhabdus muciniphila可以降解肠黏液并在肠黏液层上繁殖，增加细菌对黏液层的穿透性，导致肠上皮细胞直接暴露于肠道菌群。此类有害肠杆菌可直接影响肠道结构和功能，破坏肠道屏障功能，引发炎症和溃疡。

由上皮细胞和包括紧密连接蛋白在内的连接复合物形成的肠黏膜屏障在UC的发病机制中起着至关重要的作用。UC患者的炎性浸润局限于结肠黏膜，并伴有效应T细胞与浆细胞的严重浸润。有证据表明，炎症和免疫反应都会影响肠黏膜屏障。在UC患者肠黏膜中，T细胞产生的白细胞介素13对肠上皮细胞的细胞毒性作用可改变紧密连接蛋白的组成，进而改变肠黏膜的通透性，最终影响肠黏膜屏障。在本研究中，我们证明了联合治疗通过调节紧密连接蛋白的表达、肠道通透性和肠道微生物群来调节黏膜稳态。

肠上皮屏障的免疫和炎症通路是UC发病机制的重要组成部分，炎性细胞因子可显著调节UC的疾病进程。这表现在炎症细胞因子可引起上皮损伤，并导致肠屏障缺陷，因此抑制炎症的进程可阻止肠黏膜屏障的持续损伤。用于治疗UC的TNF-α、IL-12、IL-23抑制剂的本质是抑制炎症的发展，预防肠上皮细胞损伤，维持黏膜屏障。越来越多的证据表明，INB可通过多种途径发挥显著的抗炎作用，并在UC中发挥基础作用。在本研究中，我们发现联合治疗可以显著预防黏膜炎症反应，从而提高药物疗效(图1)。我们发现联合治疗可以增加ZO-1、occludin、E-cadherin和MUC2的表达，与肠道通透性和黏膜炎症反应的改善一致(图2和图3)。

作为INB的异构体，IND在免疫调节中起着至关重要的作用。当有害细菌激活先天免疫系统时，先天免疫细胞呈递抗原，导致T细胞分化产生IL-13，破坏上皮细胞屏障，随后粘蛋白分泌功能受损，加剧肠黏膜屏障损伤。先天免疫细胞可呈递有害细菌抗原，导致T细胞分化产生IL-13，破坏肠黏膜屏障，进而导致肠道通透性增加和细菌产物吸收增加。肠道通透性增加和细菌产物吸收增加最终引发UC恶化。此外，上皮细胞受损时会产生IL-37，抑制先天免疫发挥抗炎作用，通过减少固有层产生TNF-α和IL-1β来防止肠黏膜屏障进一步受损。

中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞在UC先天免疫反应中的普遍存在引人注目。树突状细胞和巨噬细胞不仅能够呈递抗原以发挥炎症和先天免疫作用，还可以在外界刺激下产生IL-12和IL-23等细胞因子。这些细胞因子可以介导CD4+ T细胞向Th1和Th17细胞分化。Th1细胞可分泌IFN-γ和TNF-α，Th17细胞可分泌IL-17A和TNF-α，在肠黏膜炎症中发挥作用，维持肠黏膜屏障稳态。本研究发现，DSS组出现大量的炎性细胞(中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞)，并伴有细胞因子的分泌，而联合治疗可缓解这种情况。尽管越来越多的证据表明，INB和IND可以调节调节性T(Treg)细胞、Foxp3+ T细胞和CD4+ T细胞，但它们是否影响ILCs尚不清楚。ILCs是最近发现的一组免疫细胞，在抵御肠道病原体入侵和维持黏膜免疫中发挥关键作用。有研究表明，在动物结肠炎模型中，过度的ILC3激活会导致IL-17A和IL-22的释放以及中性粒细胞浸润和组织破坏，从而加重实验性结肠炎。在本研究中，我们发现联合治疗可以显著减少ILC2和ILC3的浸润，导致IL-22和IL-17A的减少和中性粒细胞的增加。

ROS/RNS在UC的发病机制中发挥了关键作用。ROS/RNS的过量产生会引起强烈的氧化应激，导致肠道通透性增加，进一步破坏肠黏膜屏障。免疫细胞产生过量的ROS可能导致UC的组织损伤。本研究证明了INB和IND的给药可以降低ROS/RNS的表达，这可能有助于降低肠道通透性(图1j和图3g, h)。该结果也可以通过INB和IND治疗后结肠炎症的减轻得到支持(图1d-i)。一致地，免疫细胞(包括中性粒细胞和巨噬细胞)的下调可以解释ROS/RNS的降低。因此，INB和IND通过增强抗氧化功能来减轻DSS诱导的UC。肠道菌群由许多微生物组成，它们已成为影响黏膜稳态发展的关键因素。此外，前期研究表明INB和IND可以调节肠道菌群。与之一致的是，我们的结果显示联合组存在最丰富的肠道菌群，表明治疗后肠道菌群的多样性得以维持。在本研究中，联合用药组治疗后观察到破坏性细菌丰度降低，益生菌(包括norank _f_Muribaculaceae、乳杆菌和Alloprevotella)的丰度增加(图7)。这些益生菌是短链脂肪酸(SCFAs)的最大生产者。有研究证实，SCFAs可以改善由2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)引起的另一种UC模型中中性粒细胞的募集，并与紧密连接蛋白复合物密切相关。因此，联合治疗可能涉及通过调节肠道菌群的组合来激活免疫细胞和维持肠道屏障。

此外，免疫细胞和肠道菌群组成之间的复杂相互作用也对UC的发病做出了贡献。共生菌可以通过免疫细胞与分子的相互作用和宿主信号通路介导特定淋巴细胞亚群的发育和功能。例如，厚壁菌门和拟杆菌门可从不可消化的碳水化合物中产生短链脂肪酸。通过调节肠道免疫反应(T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)，改善肠黏膜屏障的完整性，最终起到预防或改善UC的作用。据报道，乳杆菌可以通过增加自然杀伤细胞的细胞毒性和巨噬细胞的吞噬作用来调节免疫细胞。早期研究表明，拟杆菌可能与肠道通透性增加和炎症有关，表明微生物代谢可能对调节肠道屏障反应至关重要。此外，Norank_f_Muribaculaceae的丰度与肠道炎症有关。一致地，我们发现乳杆菌、拟杆菌和Norank_f_Muribaculaceae与免疫细胞、紧密连接蛋白、细胞因子和肠道通透性密切相关(图7)，由此推断联合治疗可能通过免疫细胞调节肠道菌群组成，从而维持肠道屏障。

结论

综上所述，本研究的数据表明，INB和IND联合治疗可通过增强肠道屏障功能来改善DSS诱导的结肠炎。其潜在机制与ROS/RNS和免疫细胞的调节有关，包括中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞、ILC2和ILC3。此外，该机制可能与调节肠道菌群结构和组成有关。INB和IND作为治疗UC的有前景的治疗方法，为UC患者的治疗提供了一个新方向。

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