大脑巨噬细胞的多样性

之前闲谈讲过，小胶质细胞是一种大脑组织驻留的巨噬细胞，在神经退行性病变中起到作用 。

在大脑中，除了小胶质细胞，还存在另一种非实质巨噬细胞，即边缘相关巨噬细胞（border-associated macrophages，BAMs）。

大脑巨噬细胞分类

小胶质细胞 ：位于中枢神经系统的实质中，是CNS最经典的巨噬细胞群。小胶质细胞已被证明具有许多生理作用，包括突触修剪和重塑，凋亡细胞移除，以及促炎和抗炎功能。

BAMs： 位于脑与周围的交界处，包括血管周围间隙(此处巨噬细胞则称为PVM)、脉络丛(MMS)和脑膜。

具体部位还可细分为：

（1）硬膜下巨噬细胞：

表征为MHCIIlo的硬膜下巨噬细胞：特异性表达基因Egfl7和LYVE1。同时也富含Maf、Folr2、Igf1、IL-10和Fcgr2b。Fcgr2b是一种激活Fcγ受体的抑制剂，因此暗示该亚群可能有负调控免疫反应的作用。不过小鼠模型显示，LYVE1+ BAMs也存在于实质、脉络丛和硬脑膜的血管周围空间中。

表征为MHCIIhi的亚群：表达H2、CD74、Ax1、Clec12a；

（2）血管周围巨噬细胞(Perivascular macrophages,PVM)

血管周围巨噬细胞是首个被发现的非实质脑巨噬细胞亚群。其特异性表征为CD163+、CD206+和LYVE1+。

（3）脉络丛巨噬细胞

巨噬细胞是脉络丛中最主要的免疫细胞，主要与血管相关。它们共享许多典型的BAMs标记，如APOE、Ms4a7和Ms4a6c。

脉络丛巨噬细胞同样可以凭借MHCIIlo或hi的差异表达被划分为不同亚群。这种差异化表达与巨噬细胞随时间变化而成熟有关。例如，在成年和老年小鼠中，MRc1和LYVE1在脉络丛巨噬细胞中下调，而CD74(MHCII相关基因)和Klra2上调。

（4）Kolmer氏丛上细胞(Kolmer’s epiplexus cells)

该亚群是位于脉络丛、面向脑室表面的脑室内巨噬细胞。其特殊之处在于，它们表现出部分类似小胶质细胞的特征。 例如：

转录特征：表达SALL1，缺失MRc1；

转录程序：与神经退行性疾病相关的小胶质细胞的转录程序部分相同，包括APOE、TREM2和Clec7a的表达。

来源：与其他脉络丛巨噬细胞亚群完全不同，Kolmer氏丛上巨噬细胞完全是胚胎来源的，并在局部进行自我维持。

来源和分化

目前已知小鼠中小胶质细胞来源于卵黄囊中早期红髓系前体细胞，而人类脑组织驻留巨噬细胞在胚胎发育阶段似乎也有类似的分化过程。

BAMs 与小胶质细胞的来源相同。然而不同的是，BAMs产生后会被骨髓来源的髓系巨噬细胞部分稀释。 虽然胚胎来源的血管周围和硬膜下巨噬细胞随着时间的推移表现出稳定的状态，但脉络丛和硬脑膜中的巨噬细胞在循环单核细胞的介导下相对寿命较短。

在成人脑中，BAM以CD11b+ Lin- CX3CRint和CD45hi作为门控。小胶质细胞和CD206+ BAM的重组频率保持较高和稳定。

从表征来说BAMs可分为两个亚群：

BAM-1：主要表达MHC II类相关基因，可视为CD38- MHC2+，其表征为CD206低表达和FOLR2无表达。

BAM-2： 则表达经典BAM特征，可视为CD38+ MHC2-，同时高度表达CD206和FOLR2。

这两个亚群有着不同的起源。BAM-1的表达基因中富含CCR2，表明其 起源于单核细胞 。BAM-2则主要 来自胚胎衍生 。

影响脑驻留巨噬细胞的信号

总体而言：TGF-β信号是影响大脑巨噬细胞的主力。

小胶质细胞的发育和动态平衡：TGF-β、成年期依赖CSF-1；

小胶质细胞的维持：IL-34；

BAMs的维持：CSF-1受体信号；

BAMs的发育：TGF-β；

SMAD4蛋白：TGF-β如何驱动脑驻留巨噬细胞

SMAD4 是经典TGF-β信号的中心枢纽。

首先，激活后的TGF-β受体会诱导SMAD蛋白(即SMAD2 和SMAD3)的磷酸化，这些蛋白在与SMAD4二聚化后易位到细胞核中。

其次，非经典TGF-β信号能够转导诱导信号级联的SMAD4独立激活，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)、Rho相关蛋白激酶(ROCK)和TGF-β-激活激酶1(TAK1)。

小胶质细胞 的转录特征就是 SMAD4依赖 的。基因组多组学分析显示，胚胎脑驻留巨噬细胞中SMAD4的缺失扰乱了小胶质细胞的生理成熟过程，同时使小胶质细胞获得了BAM-2信号。缺失SMAD4的小胶质细胞会造成小鼠学习和记忆能力的损伤。

不过，但 BAMs 的转录特征似乎与 SMAD4无关 。因为在相关基因表达中，CD163和LYVE1保留了它们对BAMs的高度特异性，表明其不受SMAD4的调控。同时，C1qa、Spi1、Fcgr3、Fcgr1等巨噬细胞系基因在两种基因型之间的表达没有差异。

疾病和生理中的功能

神经炎症相关：

模型显示：脑内驻留的巨噬细胞不需要向脑源性T细胞递送中枢神经系统衍生的抗原来启动中枢神经系统炎症。

颅内脑膜炎感染模型显示：驻留的脑膜巨噬细胞在感染后减少，单核细胞渗入并分化为CD206+ 巨噬细胞。这些循环单核细胞来源的巨噬细胞在转录组和应对二次微生物感染的能力上存在显著差异，表明感染可以造成巨噬细胞长期的功能异质性。

脑损伤、感染和血管功能障碍等多种疾病中均观察到CD163+ PVM积聚。不过这是否由于PVM的局部增殖或单核细胞的募集依然存在争议。

神经退行性病变：

阿尔茨海默病和多发性硬化症等多种神经退行性疾病中，脉络丛是重要的作用部位。该部位最多的免疫细胞就是脉络丛巨噬细胞。

临床前模型中：PVM被发现有助于中风急性期的血管渗漏和粒细胞重新聚集，与高血压相关的认知和BBB功能障碍、阿尔茨海默病的神经血管改变相关。

同时相反的是，PVM在消除大脑淀粉样血管病变中的淀粉样蛋白方面起到了正面作用。

其他：

硬脑膜窦是免疫监视的场所，抗原提呈细胞在那里可以捕获脑源性抗原并与T细胞相互作用。硬脑膜MHCIIHI巨噬细胞很可能参与了这个免疫中枢的功能。

缺乏中枢神经系统巨噬细胞的小鼠模型提示：脉络丛巨噬细胞可调节脑脊液的动态平衡。

小结

体内特异性靶向 是脑组织驻留巨噬细胞亚群开发的重点难题，同时还需要更进一步识别它们在生理或病理条件下的功能。

参考文献：

1.Simone Brioschi, Julia A. Belk,etc. A Cre-deleter specific for embryo-derived brain macrophages reveals distinct features of microglia and border macrophages, Immunity 2023, ISSN 1074-7613,https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.028.

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3.Yu F, Wang Y,etc. Phagocytic microglia and macrophages in brain injury and repair. CNS Neurosci Ther. 2022 Sep;28(9):1279-1293. doi: 10.1111/cns.13899. Epub 2022 Jun 25.

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来源：闲谈 Immunology 2023-03-01