【技术】临床经验谈，凯诺医药专家介绍人源性干细胞药物临床试验申请研究要点

近年来，干细胞治疗作为现代医疗新趋势之一，在全球掀起研发热潮。根据权威机构数据显示，目前全球干细胞相关市场规模已超千亿美元，专家预测未来5年的年均复合增长率将超过20％。全球已有二十余项干细胞治疗产品获批上市，我国虽暂时未有获批上市的干细胞药物，但已有多个产品处于早期临床试验阶段（表1）。从国家到地方，政策也愈加清晰地表明对发展生物科技、细胞治疗技术的重视，预示着我国干细胞行业在国家政策的支持下将进入快速发展期。

表1.国内临床试验阶段干细胞药物在研项目

数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台，截至 2023 年 2 月

凯诺医药是凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK，以下简称“凯莱英”）旗下全资子公司，服务范围涵盖临床前研究及I-IV期临床研究，致力于为全球合作伙伴提供全流程、高质量的新药研发服务。在干细胞药物临床CRO领域，凯诺医药已帮助国内多家药企的干细胞治疗新药获得临床试验默示许可，并累计为40余家细胞产品研发企业提供临床前及临床服务，承担了国内半数以上干细胞药物注册临床试验的运营工作。

其中，由凯诺医药服务并获得临床试验默示许可的成体干细胞产品研发企业包括：上海泉生生物科技有限公司、江苏睿源生物技术有限公司、上海莱馥医疗科技有限公司、广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司和天津昂赛细胞基因工程有限公司（已在双方公司公开信息中公示）等。此外，还有数家企业的获批产品暂未公示。

近几年，国家药监局针对细胞治疗产品发布了一系列的技术要求和指导原则，使申请人能够更加清晰地规划产品开发计划，促进了干细胞产业的蓬勃发展。特别是2021年8月药品审评中心发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，是该领域的重磅文件，针对干细胞产品的药学研究要求做了详细阐述。

依托丰富的干细胞产品开发的实践经验，凯诺医药专家对该征求意见稿从风险管控、生产用材料、生产工艺、质量研究、稳定性研究等几个方面进行解读。

一、风险管控

人源性干细胞药物的风险主要包括污染和交叉污染的风险、非目的细胞的风险和其他质量风险因素。针对以上几个风险，需要通过建立清场和隔离操作规范满足生产要求，同时在生产过程中加强过程控制，并对原材料、中间体、细胞库、制剂的微生物安全性进行检测。

2022年10月，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》。虽然在申请临床试验时没有明确要求需要在GMP条件下生产样品，但值得注意的是，获得临床试验默示许可后是需要在GMP条件下生产出临床试验用样品的。因此，凯诺医药专家建议，生产车间的改造升级计划需要提早规划制定。

二、生产用材料

生产用细胞：需要建立供者筛查程序和标准，对供者血液进行病原微生物筛查，并关注窗口期对筛查的影响；应结合先进的分析检测技术充分评估引入遗传性疾病的风险 ；供者细胞获取、保存、运输和入厂检验、细胞分离等步骤需要进行研究，明确标准操作规程和关键质量控制参数，制定完善规范的追溯系统和干细胞供应质量保证体系，必要的情况下，应完成相应的验证。

细胞库：对于人源性干细胞药物，可根据企业实际，建立相应的细胞库（二级库/三级库），细胞库质量标准的建立要求可参照ICH Q5D和中国药典《生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程》 。

其他原材料：原材料可以参照《中国药典》通则中生物制品生产用原材料及辅料质量控制章节相关要求，进行原材料选择和供应商审核；部分原材料在选用时，宜“就高不就低”，优先选择药用级原材料；应避免使用人源或动物源性物料，确需使用的，经风险评估，设定内控标准，同时做好供应商的管理。

三、生产工艺

干细胞产品生产工艺一般包括上游的细胞培养工艺和下游的制剂工艺，工艺流程可能包括细胞分离、扩增、收获、纯化、灌装、冷冻、存储、运输等工艺步骤。以上工艺步骤均需进行详细的研究。另根据拟开发产品的需求拟定生产规模，明确定义批次、批量。

四、质量研究

应选择代表性的生产批次和合适的生产阶段样品（供者细胞、分离细胞、中间产品、细胞库、原液和制剂）开展质量研究，内容应尽量覆盖细胞特性分析、理化特性分析、纯度分析、安全性分析和生物学活性分析等方面，尽可能采用一系列先进的分析技术进行正交试验，且分析方法应经过研究确认。并且，根据产品特点、生产工艺、质量研究和风险评估的结果，制订合理的质量标准。

五、稳定性研究

人源性干细胞药物一般需要开展包括影响因素试验（温度、光照、机械力等）、加速试验、长期试验、运输试验和临床使用中稳定性试验。试验条件应充分考虑新鲜细胞和冻存细胞的区别，考虑干细胞产品保存、包装、运输、临床配伍和实际给药的特殊要求。

临床前研究除以上药学重点关注的内容外，非临床试验的开展也是其中不可或缺的一部分。凯诺医药专家表示，基于干细胞药物的特殊性，临床前研究并不能完全按照生物制品的要求开展。在临床前的药理研究中，应首先关注药物的作用机制与疾病、拟开发产品之间的关联，而后设计与适应证相关的疾病动物模型进行验证；也应能阐明细胞的体内过程以及伴随的生物学行为，根据细胞治疗产品类型和特点选择合适的动物模型，建立生物分析方法并对方法进行必要的验证。安全性评价方面，除常规试验外，还需关注干细胞制剂的成瘤性等。

从实操角度，在开展毒理学试验时，要根据产品的作用机制、给药方式、暴露水平等因素，选择不同的动物模型组合。由于资源紧张，若需使用非人灵长类动物的，需提早进行布局。基于目前部分申请人在评价自有产品的安全性或有效性确有难度的，建议先酌情考虑现有技术手段下可获得的试验数据，必要情况下申请开展研究者发起的临床试验（IIT），以获得相应的支持数据。凯诺医药专家表示，药品研发是一项系统工程，只要按照药物研发的规律，提供科学且合理的依据，获得干细胞药物临床试验默示许可并不是一件困难的事情。

参考法规

1.国家药品监督管理局药品审评中心.人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）. 2021年8月.   2.国家卫生计生委 食品药品监管总局.干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）. 2015.   3.国家药品监督管理局药品审评中心.细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）. 2017年12月.   4.国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）.2022年10月.  

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