艾司氯胺酮抗抑郁在围术期的应用现状

艾司氯胺酮抗抑郁在围术期的应用现状

前言   

氯胺酮的抗抑郁作用及其相关的机制已经研究的较为透彻，因其快速抗抑郁的作用受到了精神科医生的青睐，虽然目前应用的安全性和长期效果仍存在争议，但是不妨碍它作为一个明星药物得到了非常多的关注。艾司氯胺酮作为氯胺酮的异构体，其与NMDA受体的亲和力更强，起效所需的剂量更小，副作用相对氯胺酮来说较小。

艾司氯胺酮的抗抑郁作用已经得到了几个大型多中心研究的证据支持[1-4]，研究显示艾司氯胺酮鼻喷雾剂对于难治性抑郁症的症状缓解有一定的作用，研究的主要结果是蒙哥马利抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS）的分数变化，通常MADRS量表降低2分被认为具有最小的临床差异。研究结果显示艾司氯胺酮鼻喷雾剂的应用可以使评分降低4分左右，能够达到常用的抗抑郁药物的效果。

蒙哥马利抑郁量表

2019年，美国FDA已经批准了艾司氯胺酮鼻喷雾剂（Esketamine, Spravato）与其他抗抑郁药物联合用药用于治疗对其他抗抑郁药物反应比较差的难治性抑郁症患者。目前强生公司已经向中国药监局递交了药物上市申请书，相信在不久的将来国内的患者就可以有机会使用这个药物。

艾司氯胺酮应用的问题在于长期效果和安全性仍然未知，FDA要求追踪该药物使用患者的情况，至少要随访三年并实施风险评估和用药策略的调整。另外一个限制其应用的方面是价格问题，目前在国外的售价高达700美元/支，患者一个疗程的花费可能在3-4万美元，高昂的费用可能限制了其推广。

氯胺酮和艾司氯胺酮在围术期的应用现状

临床麻醉过程中使用的是艾司氯胺酮注射液，鉴于现在越来越多的抑郁患者接受外科手术及全身麻醉，那么艾司氯胺酮在围术期的使用对于患者的抑郁症状有没有改善呢？笔者查阅了已经发表的相关研究，发现目前有一些针对氯胺酮和艾司氯胺酮对合并有抑郁症患者接受手术后抑郁症状影响的研究。

0  1 氯胺酮和艾司氯胺酮对合并有抑郁症患者的应用  

针对氯胺酮比较有代表性的是2021年北京天坛医院麻醉科韩如泉教授的团队发表在《Anesthesia & Analgesia》上的研究[5]，研究共纳入了84名接受择期幕上脑肿瘤切除术的中度至重度抑郁症状患者，随机分为氯胺酮组和安慰剂对照组，氯胺酮组的患者静脉注射0.5mg/kg氯胺酮 40分钟，对照组的患者接受相同体积的生理盐水。研究的主要结局指标是术后第三天时的抑郁评分的变化，相比于术前基线评分降低50%以上被定义为对氯胺酮治疗有反应。该研究的结果显示接受氯胺酮治疗的患者中41.5%有反应，而对照组只有16.3%，差异有统计学意义，研究没有报道氯胺酮相关的不良反应。这说明术中给予氯胺酮可以缓解神经外科患者的中度至重度抑郁症状，而不会降低安全性。

另外一项针对合并有轻中度抑郁的乳腺癌患者的研究结果显示，氯胺酮和艾司氯胺酮均可以改善患者的术后抑郁症状，该研究使用的是汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression , HAMD-17）评估患者的抑郁情况，研究结论为艾司氯胺酮的抗抑郁效果更好[6]。

汉密尔顿抑郁量表

一项纳入417名宫颈癌合并有轻中度抑郁患者的研究显示，0.5mg/kg的艾司氯胺酮可以显著减轻患者的术后3天的抑郁症状，0.25mg/kg的艾司氯胺酮和氯胺酮的效果相似。但所有组的患者术后一周的抑郁评分均没有显著的差异。

以上研究结果显示对于合并有抑郁症的患者来说，氯胺酮或是艾司氯胺酮的应用均可以较好地改善患者围术期的抑郁症状[7]。未来进一步的研究可能会得出更加确切的结论。

0  2 艾司氯胺酮对于接受剖宫产术的产妇的应用  

临床上存在的另外一种情况是部分患者术后会出现抑郁的症状，最常见的情形是产后抑郁。那么艾司氯胺酮对于接受剖宫产术的产妇术后的抑郁发生有多大的影响呢？2022年发表的一项随机对照的研究结果显示单次静脉给予艾司氯胺酮0.5mg/kg可以降低术后3天和术后30天的产后抑郁发生率[8]，而近期发表的一项随机对照研究纳入了210名产妇，研究显示单次给予0.25mg/kg的艾司氯胺酮对于产后抑郁的发生没有显著的影响[9]。另外一项研究在术后静脉自控镇痛泵中加入了0.5mg/kg的艾司氯胺酮，研究结果显示0.01 mg/kg/h的泵注速度可以降低产妇术后14天的产妇抑郁发生率[10]。

可以看到艾司氯胺酮的应用对于产后抑郁的预防作用仍有一定的争议，一些观点认为术中静脉给予艾司氯胺酮对于降低产后抑郁的发生率具有一定的疗效，有些则没有观察到显著的效果。这可能和给药的方式以及剂量有关，需要说明的是目前发表的研究质量仍然较低，大部分为小样本的单中心研究，结局指标的评价仍然具有较大的异质性，更加令人信服的结论依赖于未来一些大型多中心的随机对照研究的结果。

0  3 氯胺酮对接受大手术的老年患者的应用  

氯胺酮在其他的手术上的抗抑郁效果仍然存在争议，一项多中心的研究纳入了接受大手术的老年患者670名，将术后出现抑郁症状作为一个次要结局指标，结果显示术中单次静脉应用氯胺酮对患者术后3天出现抑郁症状的患者比例没有显著影响[11]。

总结

综合目前的已经发表的研究结果看，氯胺酮和艾司氯胺酮在围术期的抗抑郁研究仍然处于起步阶段，目前仍然缺乏高质量的研究支持。研究主要集中在两个方向，一是对术前合并有抑郁症的患者接受手术后抑郁症状改善的影响，二是对术前不合并抑郁的患者术后新发抑郁症状的影响。未来进一步的研究除了应该关注患者抑郁状态的变化，更应该关注患者的各项综合指标，尤其是安全性指标，更加综合全面的评估艾司氯胺酮围术期应用对患者临床结局的影响。相信随着更多高质量的临床研究结果发表，其临床应用也会更加科学规范。

参考文献

1. Fedgchin, M., Trivedi, M., Daly, E.J., Melkote, R., Lane, R., Lim, P., Vitagliano, D., Blier, P., Fava, M., Liebowitz, M., et al. (2019). Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). The international journal of neuropsychopharmacology 22, 616-630.

2. Popova, V., Daly, E.J., Trivedi, M., Cooper, K., Lane, R., Lim, P., Mazzucco, C., Hough, D., Thase, M.E., Shelton, R.C., et al. (2019). Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. The American journal of psychiatry 176, 428-438.

3. Daly, E.J., Trivedi, M.H., Janik, A., Li, H., Zhang, Y., Li, X., Lane, R., Lim, P., Duca, A.R., Hough, D., et al. (2019). Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA psychiatry 76, 893-903.

4. Jauhar, S., and Morrison, P. (2019). Esketamine for treatment resistant depression. BMJ (Clinical research ed.) 366, l5572.

5. Zhou, Y., Sun, W., Zhang, G., Wang, A., Lin, S., Chan, M.T.V., Peng, Y., Wang, G., and Han, R. (2021). Ketamine Alleviates Depressive Symptoms in Patients Undergoing Intracranial Tumor Resection: A Randomized Controlled Trial. Anesthesia and analgesia 133, 1588-1597.

6. Liu, P., Li, P., Li, Q., Yan, H., Shi, X., Liu, C., Zhang, Y., and Peng, S. (2021). Effect of Pretreatment of S-Ketamine On Postoperative Depression for Breast Cancer Patients. Journal of investigative surgery : the official journal of the Academy of Surgical Research 34, 883-888.

7. Wang, J., Wang, Y., Xu, X., Peng, S., Xu, F., and Liu, P. (2020). Use of Various Doses of S-Ketamine in Treatment of Depression and Pain in Cervical Carcinoma Patients with Mild/Moderate Depression After Laparoscopic Total Hysterectomy. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research 26, e922028.

8. Wang, Q., Xiao, M., Sun, H., and Zhang, P. (2022). A Study on the Preventive Effect of Esketamine on Postpartum Depression (PPD) after Cesarean Section. Computational and mathematical methods in medicine 2022, 1524198.

9. Shen, J., Song, C., Lu, X., Wen, Y., Song, S., Yu, J., and Sun, J. (2022). The effect of low-dose esketamine on pain and post-partum depression after cesarean section: A prospective, randomized, double-blind clinical trial. Frontiers in psychiatry 13, 1038379.

10. Han, Y., Li, P., Miao, M., Tao, Y., Kang, X., and Zhang, J. (2022). S-ketamine as an adjuvant in patient-controlled intravenous analgesia for preventing postpartum depression: a randomized controlled trial. BMC anesthesiology 22, 49.

11. Mashour, G.A., Ben Abdallah, A., Pryor, K.O., El-Gabalawy, R., Vlisides, P.E., Jacobsohn, E., Lenze, E., Maybrier, H.R., Veselis, R.A., and Avidan, M.S. (2018). Intraoperative ketamine for prevention of depressive symptoms after major surgery in older adults: an international, multicentre, double-blind, randomised clinical trial. British journal of anaesthesia 121, 1075-1083.

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医学审核：何思梦博士

编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱