【产麻新谭】粘弹性检测指导下的产后出血治疗：一项随机对照试验性研究

背景

产后出血（PPH）可明显增加产妇死亡的风险。对于这种潜在的灾难性情况，有必要应用分阶段的治疗方案。最近的指南建议监测产妇的凝血状态，并以目标导向的方式治疗PPH。

常规的凝血试验，如凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和纤维蛋白原Clauss法，因其获取结果用时较长，在指导PPH活动期的决策方面存在局限性。

血液粘弹性试验，包括血栓弹力图（TEG）或旋转式血栓弹力测定（ROTEM），能更早地诊断获得性低凝或高纤溶状态。如果患者的ROTEM Fibtem检测的A5（血栓形成后5 min的振幅，单位为mm）小于等于12mm，则存在需大量输血的风险；如果大于等于15mm，则不太可能进展为PPH。近期的Cochrane系统评价指出，血液粘弹性试验似乎对降低患者的死亡率、发病率、出血量和血制品的应用有益，但大多数的数据来自心脏外科手术的研究。通过ROTEM指导的治疗方案来比较PPH输血策略的研究多为回顾性前后对照研究。因此，有必要开展一项前瞻性随机对照试验来比较常规方法和经ROTEM指导对PPH的治疗作用。今年2月发表于BJA的一项平行设计、随机、对照研究，对这两种方法进行了比较【1】。

方法

这是一项单中心、单盲、随机对照试验。考虑到PPH属不可预料的紧急情况，患者的招募由22名麻醉医生不分时段地进行。纳入年龄大于18岁、严重PPH（阴道分娩后活动性出血>1000ml需手术干预，或剖宫产期间/之后活动性出血>1000ml）的产妇。出血性疾病，如已知血友病或血管性血友病以及拒绝输注同种异体血制品的产妇被排除。

纳入研究的产妇被随机分为2组，经ROTEM指导的方法（ROTEM组）或使用常规凝血试验的标准方法（对照组）进行治疗。随后通过动脉导管采集初始血液样本，包括ROTEM Extem和Fibtem、血细胞计数、aPTT、凝血酶时间国际标准化比值（TT-INR）、Clauss纤维蛋白原和包含乳酸测定的血气分析。在出血和术后监测期间，如麻醉医生认为有必要可以重复检测这些指标。对照组也进行了ROTEM检测，但医护人员不以ROTEM为导向进行治疗。

两组的方案如图1和图2所示。如果TT或aPTT值增加或ROTEM Extem的CT值异常，使用一种混合冰冻血浆制品OctaplasLG作为一线治疗，而非新鲜冰冻血浆（FFP）。在危重情况下，当获取血浆有所延迟时，可使用凝血酶原复合物。ROTEM组中，Fibtem A5<12mm是使用纤维蛋白原浓缩物的指征。在对照组中，纤维蛋白原的使用是基于估计持续失血量>2000ml，以及可能在之后检测的纤维蛋白原实验室指标，治疗的目标值为>2.0 g/L。建议所有患者在8小时内静脉推注1g氨甲环酸并连续输注1g，如果ROTEM Extem检测到纤溶状态，可重复推注氨甲环酸；当纤溶状态较为显著时（最大溶解度[ML] >15%），则在ROTEM组中添加凝血因子XIII浓缩物。在紧急情况下，两组均被允许输注von Willebrand因子（vWF）/FVIII浓缩物和活化重组因子VII浓缩物。

麻醉医生可使用醋酸钠林格液或白蛋白来纠正血容量。血制品的输注不仅限于根据血红蛋白或方案中的治疗措施，还需综合临床的判断。大量输血方案（MTP，包括早期1:1:1输注红细胞、新鲜冰冻血浆和血小板）可在出现疑似大出血且血流动力学不稳定时启动，例如收缩压小于90mmHg，以及需要靠加压输血输液来维持血压的情况。其他治疗方法由临床医生决定。

研究假设ROTEM指导的方案可减少输血需求。研究的主要终点是住院期间输注血制品的数量；次要终点是产后30天内出现输血反应和血栓栓塞并发症的产妇数量。

结果

研究最终纳入54名受试者，其中ROTEM组27名，对照组27名。患者的基线特征两组间无显著差异（表1）。最低总失血量为1500ml。

ROTEM组输注红细胞单位的中位数（四分位间距）为2（1-4），对照组为3（2-4）（P=0.399）。接受输注的患者数量（%）分别为21（77.8%）和23（85.2%）（P=0.484）。仅输注OctaplasLG的患者数量分别为5（18.5%）和12（44.4%）（P=0.04）；两组的中位数均为0单位（ROTEM组为0-0，对照组为0-2；P=0.030）。所有OctaplasLG的输注均基于临床判断：OctaplasLG也是MTP 1:1:1血制品方案的一部分，每组各有一名患者行MTP治疗。在两组中，3名产妇（11.1%）输注了血小板，但只有1名（ROTEM组）血小板计数<50×109，且ROTEM Extem A5异常。ROTEM组的总失血量中位数为2500（2100-3000）ml，对照组为3000（2200-3100）ml（P=0.033）。

表2列出了治疗PPH所使用的OctaplasLG、药物和手术方式。对照组有8名患者输注了硫前列酮，显著高于ROTEM组中的2例（P=0.036）。没有患者接受凝血酶原复合物（PCC）、凝血因子XIII或活化重组因子VII的输注，也未使用白蛋白。每组各有一名患者进行了MTP，以1:1:1的比例给予血制品。ROTEM组中的一名患者尽管Extem A5和Fibtem A5正常，但也接受了包括血小板和纤维蛋白原浓缩物的治疗。这被视为违反方案，但该受试者的数据仍包含在ROTEM组中。

在治疗开始时和治疗后12小时至24小时，测定反映凝血和血流动力学管理质量的实验室指标，如血红蛋白、血小板计数、TT-INR、aPTT、乳酸、碱剩余以及ROTEM Extem和Fibtem值。如果麻醉医生认为有必要，也可在治疗期间检测这些参数。两组间仅治疗后12至24小时测得的Extem最大溶解度（ML）存在统计学差异（表3）。

作为次要终点，该研究评估了可能与出血治疗相关的并发症发生情况。ROTEM组中有一例输血相关的循环超负荷。每组中有各4名（14.8%）患者在输血后出现发热。ROTEM组中有2名患者（7.4%；子宫内膜炎、切口破裂），对照组中有4名患者（14.8%；肾盂肾炎、出血、抗生素引起的过敏反应、乳腺炎）在产后30天内入院（P=0.669）。在产后感染人数、ICU住院人数、PACU观察时间或住院天数方面，两组间差异无统计学意义。研究人群中未发生孕产妇死亡。

结论

ROTEM指导下的产后出血治疗可以起到节约血浆的作用，但总失血量减少不显著。

点评

该项研究发现，尽管ROTEM组和对照组均允许根据临床情况（例如疑似或检测发现的血流动力学不稳定或快速严重失血）输血，但ROTEM组接受血浆治疗的患者数量较少。因此使用ROTEM血栓弹力测定可避免不必要的血浆输注。这与在诸如接受心血管手术、肝移植手术以及烧伤手术的患者群体中进行的类似研究一致。近期一项针对产妇的观察性研究表明，通过使用ROTEM获得的参数，通常可以避免输注FFP。而对于PPH，其他非随机研究也给出了同样的观点。

创伤患者的治疗经验阐明了FFP/RBC比值高所带来的益处，所以临床医生往往倾向于在较宽松的指征下使用FFP，甚至违背当前指南。ROTEM可以快速获得检测结果，避免早期输注血浆，也有利于在观察到正常ROTEM检测结果后提前终止MTP。对照方案可能在早期血浆使用方面更为宽松，它反映了该医疗机构当前治疗严重失血的一般指南。在本研究中，决定血浆与红细胞输注时机的临床情况和背景各不相同。只有两名患者接受了完整的MTP血制品输注。有11名患者记录到收缩压低于80mmHg，且存在持续出血，但没有接受完整的MTP治疗，无论是因为出血停止或减少，还是观察到Extem 的CT值恢复正常。对照组中的两名患者在进入手术室前失血量>2L，因此根据经验开始血浆输注。对照组中一名患者出现了严重快速的失血，在30分钟的手术中失血量高达3L，但没有动脉收缩压<80mmHg的记录。ROTEM组中一名患者尽管ROTEM检测结果正常，但同时接受了血浆和血小板治疗。

尽管ROTEM组输注的红细胞单位的中位数较低，但并没有统计学差异。当出血治疗手段从MTP转向更个性化的方案时，红细胞输注的减少可能是意料之中的。此外，在该研究中，ROTEM组的中位总失血量更少，虽然两组失血量的数值差异较小，但具有统计学意义。这是否是更有效的止血复苏治疗方案所产生的结果尚不确定。但在最近的Cochrane综述中，其他的患者人群也出现了类似的结果。

其他检测凝血和补液治疗有效性的实验室指标在两组间是类似的，并且在可接受的范围内。治疗后Extem ML值的差异（ROTEM组为6%，对照组为8%；P=0.011）可能没有临床意义，因为两个值都在<15%的参考范围内。这或许代表两组患者的医疗质量都很好，或者研究所招募患者的一般情况较好。可以看到，该研究每组只有一例患者需要1:1:1的血制品输注，只有一名在ROTEM组中的患者失血量>5L，大量出血的患者较少，可能会对结果产生影响。

在控制出血的干预措施中，研究仅发现对照组输注硫前列酮更为频繁。硫前列酮是一种合成的前列腺素E2衍生物和前列腺素E3受体激动剂，是用于治疗子宫收缩乏力的二线药物，在ROTEM组和对照组中分别有29.6%和44.4%的患者被诊断为子宫收缩乏力（P=0.260）。在体外，舒前列酮增强了活化血小板的聚集，但这种作用可能不具有临床意义。尽管ROTEM组可能有更好的止血复苏策略，不需要这些二线治疗手段，但更合理的解释可能是对照组的宫缩乏力发生率相对较高。

这是目前第一项在产妇中进行的比较ROTEM指导的治疗方案与常规治疗手段的随机对照研究。虽然方案制定得足够简单，可行性高，但是患者的招募由多名麻醉医生不分时段地进行，所以即使使用标准操作程序，也经常会出现患者治疗方式和遵循的方案存在一定偏差的情况。

该研究存在一些局限性。首先，由于中位总失血量为2.5-3.0L，很少需要采用1:1:1的MTP方案，该研究可能没有包含缺乏纤维蛋白原的产妇或早期低凝状态的及时诊断可能改变出血进程的情况。而且在患者处于循环崩溃边缘的真正紧急情况下，主麻医师主要负责救治患者而不是进行研究，这就会导致一些真正大量出血的患者没有被招募入组。其次，受试者的平均红细胞输注量为2.6U，低于研究前的假设值，因此样本量不足。尽管如此，在ROTEM组中仍发现了一些输血需求减少的信号。两组之间的总失血量差异较小，且实验室指标和红细胞输注需求上没有显著差异，所以可能不像看起来那样具有临床意义。两组的平均失血量也无统计学差异。然而，由于该结果是盲法评估和分析的，因此仍然可以解释为存在一些真实差异。但是对照组在进入手术室之前的失血量看上去更大，虽然这一差异无统计学意义（P=0.118），但可能会影响总失血量。而且在产房的出血量有一部分是通过目测估计的，因此必须谨慎看待这些数据。

总之，这项研究提供的证据表明，粘弹性试验可以用于指导更合理地使用血浆制品，并可能减少严重PPH患者的出血。需要进一步开展纳入更广出血阈值的更大样本量的随机对照研究，来评估ROTEM对红细胞输注、发病率和死亡率的影响。

李悦 黄绍强

参考文献：  

1.  Samuli Jokinen, Anne Kuitunen, Jukka Uotila  ,     Arvi Yli-Hankala  . Thromboelastometry-guided treatment algorithm in postpartum haemorrhage: a randomised, controlled pilot trial. Br J Anaesth. 2023; 130(2): 165-174

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