【药苑杂谈】新冠之后 甲流来袭！除了奥司他韦还有 “爆款”？一文快速掌握抗病毒市场概况

导读

病毒病预防控制所公布的2023年第7周（2月13-19日）《流感监测报表》数据显示：南、北方省份流感病毒检测阳性率继续上升，全国共报告112起流感样病例暴发疫情。流行性感冒席卷全球，以北京为例，22日起，【流感】报告病例数首次超过【新冠病毒感染】。哨点医院监测结果显示，多个省份的流感流行强度呈现上升态势，其中超过70%是较为凶猛的甲流（甲型H1N1流感）。

根据《中华人民共和国传染病防治法》，流行性感冒属于丙类传染病，防控等级低于新型冠状病毒。但是，流行性感冒在全球每年导致29万~65万例呼吸道疾病相关死亡，而我国流行病学数据表明，2010年末~2015年流感季，平均每年有8.8万例流感相关超额死亡。由于流感病毒突变较为迅速且抗原变化难以预测，疫苗生产往往具有滞后性。

预计2050年时，中国、日本、加拿大以及部分欧洲国家将成为最严重的老龄化国家，尽管并非罹患流感的最高危人群，但是流感同社区获得性肺炎（CAP）一样，都是老年人的重要致死因素。显然，抗流感药用药的市场需求，还远没有得到满足……

抗病毒药物市场规模持续增长

图. 抗病毒细分市场概览（依次为：化药、中成药、儿童用中成药）

吉利德拉开直接抗病毒药物（DAAs）治愈丙肝的时代，全球抗病毒药物的市场规模在呈现脉冲式放量后，2016年开始下降。2018年，人类免疫缺陷病毒（HIV）治疗药物赛道成为挽救抗病毒药物市场整体颓势的那根救命稻草，整体市场规模开始回升（2016~2019年平均复合增长率约8%），集中度逐渐加强。

2019年，全球抗病毒药物TOP 10的市场规模总和达270亿美元，我国的市场规模也突破200亿元大关。其中，病毒性肝病（慢性乙型肝炎等）、艾滋病以及流感等病毒性疾病，均为中国社会的主要疾病负担之一。未来，随着中国患者群体的诊疗率不断提高，我国抗病毒药物市场规模将进一步增长。

全球范围内，针对季节性流感的疫苗是安全有效的，并能够显著预防发病和死亡。但是多年来，民众（尤其是老年人）接种意识不足，以及长期存在的流感疫苗供需不平衡（国内生产企业通常在流感季节菌株宣布后才能制备疫苗，生产周期平均6个月，流行高峰的时候，企业也不一定可以及时扩产），甚至部分地区的卫生系统配套措施无法跟上。我国的接种率仅【个位数水平】，2020年度我国流感疫苗批签发量为0.58亿剂，总体接种率不足4.2%（不足美国的1/10）。

由于疫苗接种率较低，且近三年防护措施到位，人群普遍易感（抗体水平偏低），新冠防控措施的调整，也为病毒传播提供了更便利得条件。此次来势汹汹的甲型H1N1流感较普通流感，具有更强的传染性与更高的致死率，“神药”奥司他韦（颗粒剂为宜昌东阳光药业的独家品种）又双叒叕遭遇“疯抢”，那么奥司他韦究竟是不是“安慰剂”，【流行性感冒】治疗格局又发生了哪些改变呢？

除了奥司他韦，还有哪些“潜在爆款”？

图. 热门商业化靶标概况

病毒侵染人体细胞的步骤大致相同（见上图），但是病毒类型繁多，因此具体种类在每个步骤中具体如何运转，又是不同的。步骤(1)中，新型冠状病毒是通过【自身S蛋白“勾住”细胞表面ACE2】；而CD4是艾滋病毒（HIV）的主要受体蛋白。

但是，万变不离其宗，当病毒在宿主体内繁殖，就像拿一张图纸（病毒自带RNA）建造一栋栋房屋，需要施工人员（工程师+工人，各类酶）和材料（碱基）。因此，抗病毒药物的研发思路主要有3条：1）以病毒（Virus）宿主（Host）为靶点，阻断【进入扩散】；2）模仿病毒基因组的碱基（三磷酸腺苷/ATP、尿嘧啶核苷三磷酸/UTP、三磷酸鸟苷/GTP、胞嘧啶核苷三磷酸/CTP），【核酸复制】秒变“豆腐渣工程”；3）通过干扰产生功能性病毒蛋白的酶（没有工程师，看不懂图纸），阻止子代病毒的产生。

这就是为什么同样是Rdrp抑制剂，「索非布韦」、「阿兹夫定」和「瑞德西韦」等产品可以老药新用（不同碱基的类似物），而「玛巴洛沙韦」精准狙击甲流（针对流感病毒RNA聚合酶的亚基之一），这也是3CLPro抑制剂为何因新冠而被瞩目（流感病毒无需它，基因直接编码RNA聚合酶）。

说回最近席卷全球的甲流，除了奥司他韦，去年发布的《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）》新增「玛巴洛沙韦」等药物，同时肯定了中医药治疗，在缩短住院时间及不良反应和经济负担等方面不逊于西药。那么，抗病毒药物究竟是不是“智商税”，奥司他韦的统治地位会被很快动摇了吗？

其实并不尽然。首先，病毒感染确实属于自限性疾病，但是对于儿童、老人等高危人群，依靠自身免疫系统抵抗并不现实，“硬抗”带来的治疗甲流以外的医疗成本（加重心肺疾患、引起继发细菌性肺炎或原发流感病毒性肺炎）是无法估量的，2010~2015年，全国平均每年有8.81万例流感相关的超额呼吸死亡，60岁以上老人占80%。

同为西药，尽管“新秀”「玛巴洛沙韦」作用机制更为上游，已进入2022年国家医保目录。但是，奥司他韦显然临床应用经验更为丰富（CAPSTONE-1研究中，已有9.7%接受玛巴洛沙韦的患者在治疗期间出现了耐药），并且经济性较佳。WHO发布的《新版甲型H1N1流感药物治疗指南》建议：仍然以神经氨酸酶抑制剂为主，特殊情况下可以选择扎那米韦和帕拉米韦作为替代用药。奥司他韦不应被神化，它无法预防，但是确实是一线治疗药物，市场需求量在较短时间内稳定且有上升趋势（与老龄化趋势呈正相关）。

一些思考

人类的进化历程中，疾病抗争史是极为浓墨重彩的一笔。虽然21世纪的各项科技迅猛发展，但是人类依然需要与各种狡猾且“身经百战”的新发病毒抗争。全球蔓延的新冠疫情更是警示人类，当一种未知病毒突袭时，人类可用的药物其实并不多。

病毒突变进化的频率远高于细菌等其它微生物类别，而RNA病毒与DNA病毒（乙肝病毒等）相比，在复制自身RNA时，缺乏最关键的“校正”机制（因此乙肝病毒虽然危害大，但较少产生突变，疫苗容易见效），突变的几率就更大大。因此，我们要用和抗菌素不一样的态度来理解抗病毒药物的研发，为提高其突变壁垒，除去联合用药（鸡尾酒疗法）的探索，创新抗病毒药物的研发迫在眉睫，相比于现有疗法，创新疗法不仅要求功能性治愈病毒，耐药风险低，能够有限时间内缓解病毒感染，更是要求，在患者停止治疗后，病毒复制依然能够获得持续抑制。

参考文献：

1. IulianoAD, RoguskiKM, ChangHH, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study[J]. Lancet, 2018, 391(10127):1285-1300.

2. Feng L, et al. Burden of influenza-associated outpatient influenza-like illness consultations in China, 2006-2015: A population-based study[J]. Influenza Other Respir Viruses. 2020 Mar;14(2):162-172.

3. WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 and Other Influenza Viruses. Geneva: World Health Organization; 2010 Feb.

4. Li Li, et al. Influenza-associated excess respiratory mortality in China, 2010-15: a population-based study[J]. Lancet Public Health. 2019 Sep;4(9):e473-e481.

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