快报 | 胸部影像学提示的非活动性肺结核人群预防性治疗的随机对照干预研究

作者：张浩然，辛赫男，杜莹，曹雪芳，潘守国，刘建民，关玲，沈飞，刘自森，张彬，王大宽，冯博轩，杜江，管学岭，何翼君，何勇鹏，张占江，闫娇霞，金奇，高磊

第一作者及单位：张浩然，辛赫男，杜莹，曹雪芳，中国医学科学院病原生物学研究所；潘守国，河南省中牟县疾病预防控制中心；刘建民，郑州市第六人民医院。

通信作者及单位：高磊，中国医学科学院病原生物学研究所

Tuberculosis preventive treatment among individuals with inactive tuberculosis suggested by untreated radiographic abnormalities: a community-based randomized controlled trial

Emerg Microbes Infect. 2023，12(1):e2169195.

doi: 10.1080/22221751.2023.2169195.

近日，Emerg Microbes Infect杂志发表了一项中国农村社区非活动性肺结核人群结核潜伏感染筛查和随机对照干预研究，该研究主要由中国医学科学院病原生物学研究所牵头完成。该研究以没有结核病治疗史但胸部影像学提示具有非活动性肺结核病灶的潜伏感染者作为干预目标人群，利用随机对照试验评估系统超短程预防性治疗方案的安全性和有效性。

研究背景

针对结核分枝杆菌潜伏感染（LTBI）高危人群开展预防性治疗是降低结核病发病率的直接手段，也是实现END TB全球战略目标的重要组成部分。既往研究显示，无结核病治疗史的非活动性肺结核患者是LTBI发病的高危人群。美国和加拿大的LTBI管理指南也将该人群作为LTBI检测和预防性治疗的目标人群。目前，我国人群中非活动性肺结核的流行情况及其相关影像学特征还有待阐明，在该人群中开展LTBI检测及预防性治疗以降低其发病风险值得探索。

研究方法

一、研究设计

本研究为开放标签、双臂、随机对照干预试验。研究分筛查、干预和随访三个阶段。

在筛查阶段，选择结核病中等流行区的河南省中牟县（结核病发病率为57/100,000，基于2015—2017年专报数据）作为筛查现场，针对农村社区没有结核病治疗史的常住人口开展第一轮DR胸片筛查，具有非活动性肺结核病灶者将接受QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT）检测；QFT检测结果阳性者在间隔6个月左右时间后进行第二轮DR胸片复检以确保入组对象没有活动性肺结核的影像表现；最终，综合两轮筛查的病史问询、症状调查、体格检查、胸部DR以及血常规和血生化检查的基础上确定符合纳入标准的研究对象进入后续干预。

在干预阶段，采用分层随机化将符合纳入标准者（纳入标准：18—75周岁的本地户籍或外来常住人口（连续居住超过6个月），3年内无外迁计划，能保证完成整个研究周期，DR胸片符合非活动性肺结核诊断证据（WS196-2017结核病分类标准）且QFT检测结果阳性。排除标准：活动性肺结核现患及疑似患者（WS288-2017肺结核诊断标准）；有抗结核病治疗史（通过查询结核病信息专病管理系统）；孕期女性；有利福喷丁或异烟肼禁忌症；肝肾功能异常及其他研究者判断不适宜参与项目者）分为两组，一组给予6周、每周两次、异烟肼+利福喷丁联合用药方案、最大剂量各600mg，另外一组作为对照组不进行任何处理（整个预防性试验过程中不给予任何干预措施）。干预期间，每半个月进行1次以血生化检测为主的调查获知其安全性，记录不良反应的发生和预后；不良事件和药物相关不良反应的判断以CTC-AE4.0标准为依据。本研究服药方案共计服药12次疗程，累计完成90%的服药即至少完成11次服药界定为完成服药。本研究的观察终点定义为活动性肺结核的确诊；干预实施完成后观察期间，每个季度进行电话或家访形式的队列维护，完成调查问卷和症状调查。干预实施完成后第12个月、第24个月分别对其进行以胸片筛查为主的随访检查，获得干预组和对照组活动性肺结核的发病率，综合评价短程方案的安全性、依从性和有效性。

二、统计学分析

采用SAS9.4软件进行数据分析，卡方检验用于分类变量的检验。采用意向性分析（ITT）和符合方案集（PP）作为有效性分析数据集，计算随访24个月时的累积发病率和100人年发病率。Cox比例风险模型和logistic回归用于发病和不良反应的危险因素探索。预防性治疗组和未治疗对照组活动性结核病发病率的差异采用单侧显著性水平(0.05)。

研究结果

一、研究对象筛选及基本特征

共有44,500名农村社区常住居民参与基线筛查，43,670名调查对象具备完整的DR检查和问卷调查结果；其中，影像学提示的非活动性肺结核病灶者约占7%（6.84%，2,988/43,670），纤维化病灶者约占3%（2.81%，1,230/43,670）。QFT阳性率为28.61%（855/2,988）；根据纳入排除标准，最终677名研究对象进入干预阶段（345名随机分入预防性治疗组，332名随机分入未治疗对照组）。

图1 研究对象筛选及入组流程

二、依从性评价

根据对服药完成的定义，预防性治疗组服药完成率为80.00%（276/345）。退出原因主要为拒绝(31.88%，22/69)、因无需住院基础疾病而不再参与(27.54%，19/69)、因基础疾病住院(15.94%，11/69)、药物不良反应(14.49%，10/69)和失访(7.25%，5/69)。

表1 服药依从性及未完成原因

三、安全性评价

将与试验有关或可能有关的不良事件定义为与药物相关的不良反应，则预防性治疗组不良反应发生率为11.88%；不良反应的类型主要有胃肠道反应（6.38%）、中枢神经系统症状（2.90%）、皮肤过敏反应（1.74%）、流感样症状（1.45%）、肝功能损伤（0.58%）等。2例对象因不良反应住院。无死亡对象报告。

四、有效性评价

经过两年随访，共计追踪到15例肺结核患者，其中病原学确诊9例、临床诊断6例；病原学确诊患者中，预防性治疗组和对照组分别为8名和7名，累积发病率分别为1.16%(95%CI:0.03%～2.29%)和1.51% (95%CI:0.20%～2.82%)(p=0.485)。亚组分析显示，6周干预方案针对纤维化病灶者和年龄≥60岁的干预对象的保护效果分别为55.42%(95%CI:10.33%～93.07%)和80.17%(95%CI:25.36%～97.96%)。

研究结论

本研究首次针对农村社区普通人群开展大规模的胸片筛查，获得了我国农村人口影像学提示的非活动性肺结核病灶的流行特征及其LTBI负担；利用6周超短程干预方案开展随机对照干预研究的2年随访结果显示，该方案在干预目标人群中具有良好的安全性，但是由于干预对象（对照组）的发病率低于预期，导致在2年观察周期内未能观察到预期的保护效果；然而，在该人群中的纤维化病灶者和老年者中两个亚组中6周超短程干预方案的保护效果显著提升，提示需对基于影像学定义的非活动性肺结核人群进行更为精准的界定以提高预防干预的有效性；本研究将延长随访周期以进一步明确6周超短程方案在干预目标人群及其不同亚组中的表现。

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供稿：张浩然

编辑：于菲

审校：范永德

发布日期：2023-03-02

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