肝研速览第三十期丨四大期刊六篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第三十期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology、Gastroenterology、Hepatology Research的六篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Hepatology

脂肪肝与老年人死亡率增加无关：一项前瞻性队列研究

脂肪肝（FLD）与高死亡率相关。因此，尽管缺乏证据表明FLD在这个特定亚组中的临床相关性，但一些指南建议对代谢功能障碍患者进行肝脂肪变性（HS）筛查。

我们研究了正在进行的前瞻性队列（鹿特丹研究）的参与者。从2009年到2014年，65岁以上的人被列入研究，并一直持续到2018年。用超声波和短暂弹性成像评估肝脏纤维化（LS），进而评估脂肪变性。使用根据年龄、性别、教育、吸烟、代谢（MetS）、心力衰竭、冠心病和中风调整的考克斯回归分析来评估HS、LS与死亡率之间的关系。此项研究包括4093名老年参与者（74.4±6.6岁；42.7%男性）；36.8%经超声检查患有脂肪变性。在6.9年的随访中位数中，793名参与者死亡（每1000人年29.6人）。在总人口的多变量分析中，脂肪变性与死亡率无关（调整后的HR[aHR]，0.87；95%CI，0.73-1.03）。这一发现在一系列包括年龄、性别、代谢、肝酶升高和心脏病的临床相关亚组中是一致的。分析显示，随访5年以上的死亡率与癌症相关及脑血管死亡率相似。此外，在脂肪变性患者中，较高的肝纤维化（aHR，每千帕1.04；95%CI，0.95-1.14）与死亡率无关。

总之，脂肪肝的存在与该队列的死亡率无关，也与一系列亚组的死亡率无关。这表明，脂肪肝和/或肝纤维化的筛查不太可能改善老年人口的结果。

摘译自：van Kleef L A, Sonneveld M J, Kavousi M, et al. Fatty liver disease is not associated with increased mortality in the elderly: A prospective cohort study[J]. Hepatology, 2023 Feb1;77(2):585-593.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 杨鑫 李婉玉 报道）

Hepatology

血清二胺氧化酶、D-乳酸和脂多糖水平升高与代谢相关脂肪肝疾病相关

研究表明，代谢相关性脂肪肝（MAFLD）与肠道屏障功能之间存在关联。本研究旨在调查MAFLD与肠道屏障功能损害之间的关系，并确定MAFLD的潜在危险因素。

本研究共有491名患者进行了回顾性研究。测定血清二胺氧化酶、D-乳酸和脂多糖水平，以评估患有和未患有MAFLD的患者，其肠屏障完整性。进行二元逻辑回归和相关性分析，以验证MAFLD和血清肠屏障生物标志物水平之间的相关性。

本研究共纳入294例MAFLD患者和197例非MAFLD患者。MAFLD患者的血清二胺氧化酶、D-乳酸和脂多糖水平明显高于非MAFLD患者（P＜0.001）。多因素Logistic回归分析显示，BMI [比值比（OR）1.324；P＜0.001]、甘油三酯（OR 2.649；P=0.002）、非酯化脂肪酸（OR 1.002；P=0.011）、二胺氧化酶（OR 1.149；P=0.011）和D-乳酸（OR 1.221；P＜0.001）是MAFLD的独立危险因素。此外，随着肝脏脂肪变性加重，血清二胺氧化酶和D-乳酸水平升高。具有≥2种代谢异常的MAFLD患者血清脂多糖水平较高（P=0.034）。

总之，MAFLD与肠屏障损害相关。二胺氧化酶和D-乳酸是MAFLD的潜在预测因子，其血清水平与肝脏脂肪变性相关。MAFLD患者的肠道屏障损害与代谢紊乱有关。

摘译自：Ruike Zhang，Ya-nan Chen，Jixia Zhang.et al. Elevated serum levels of diamine oxidase,D-lactate and lipopolysaccharides are associated with metabolic-associated fatty liver disease.Hepatology.2023 Jan 1;35(1):94-101.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘妲 王中峰 报道）

Hepatology

原发性硬化性胆管炎患者肝移植前后肠道黏膜菌群的共同特征

原发性硬化性胆管炎（PSC）患者粪便菌群的一些特征已经被研究，然而肠道黏膜菌群的数据很少被同时描述。我们应用大型结肠镜检查队列来研究此关键的知识空缺，包括肠道菌群在合并炎症性肠病（IBD）的PSC中的作用，肝移植（LT）的影响，以及无论有没有进行肝脏移植，复发性PSC（rPSC）是否可以用于界定PSC中共同的菌群特征。

我们的研究纳入了84名PSC患者和51名进行肝移植的PSC患者（PSC-LT）以及40名健康对照（HCs），并对回结肠活检组织的16S核糖体RNA基因（V3-V4）进行了测序。与HCs相比，PSC和PSC-LT的个体内微生物多样性均降低。变形杆菌属在PSC-LT中的扩增（高达19%的相对丰度）比在PSC（11%）和HC（8%;Q FDR<0.05）中都要高得多。在研究PSC肝移植以前（PSC 与 HC）和之后（rPSC与未rPSC）时发现，PSC组的变异性（分散）增加。5个属与肝移植前后的PSC相关。由5个属计算的应用菌群指数和潜在致病有机体-克雷伯氏菌属的存在与无肝移植生存率降低有关。PBC患者伴随的IBD与阿克曼菌属减少有关。

由此我们认为，在无论是否行肝移植的情况下，与PSC、PSC-IBD以及疾病严重程度相关的共同菌群的特征突出了同时研究PSC和rPSC的有效性，并提示应进一步研究肠道菌群对移植后肝脏健康的影响。

摘译自：Hole MJ, Jørgensen KK, Holm K, et al. A shared mucosal gut microbiota signature in primary sclerosing cholangitis before and after liver transplantation. Hepatology. 2023;77(3):715-728.  

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李航 高普均报道）

Journal of Hepatology

与长期甲氨蝶呤治疗相关的肝纤维化风险可能被高估

据估计，长期暴露于甲氨蝶呤（MTX）导致严重肝纤维化的风险约为5%，这促使人们采取强化监测策略。然而，证据来源于回顾性研究，这些研究低估了肝病的风险因素。在一项纵向队列研究中，我们使用两种非侵入性标志物评估了长期MTX治疗对肝纤维化的风险。

在2014年至2021年间，从6个英国研究中心前瞻性招募了诊断为≥2年类风湿关节炎（RA）或银屑病的成年患者。MTX组包括接受MTX治疗≥6个月的患者，而未暴露组包括从未接受MTX的患者。所有的患者都进行了完整的肝脏分析，包括瞬时弹性成像（TE）和增强肝纤维化（ELF）标记物测量。

共纳入999名患者（平均年龄60.8±12岁，62.3%为女性）。在976例有效TE值中，149例（15.3%）肝脏硬度≥7.9 kPa。在892例有效ELF患者中，262例（29.4%）ELF≥9.8。年龄和BMI与肝硬度升高、肝纤维化独立相关。MTX累积剂量和持续时间都与肝硬度升高无关。糖尿病是与肝脏硬度≥7.9 kPa相关的最显著的危险因素（校正比值比=3.19；95%置信区间1.95–5.20；P<0.001）。定期使用非甾体抗炎药与ELF≥9.8的相关性最强（优势比=1.76；95%可信区间为1.20–2.56；P=0.003），表明类风湿性关节炎的关节炎症程度可能混淆ELF作为肝纤维化的非侵入性标志。

本研究提示我们，归因于MTX本身的肝纤维化风险以前可能被高估了，有必要考虑修改MTX目前的监测准则。

摘译自：Atallah E, Grove J I, Crooks C, et al. Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated[J]. Journal of Hepatology, 2023. Jan 23:S0168-8278(23)00020-X.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 纪竹慧 辛桂杰 报道）

Gastroenterology

G9a调控CD4 T细胞脂质代谢来调节肠道炎症

组蛋白甲基转移酶G9a可以催化组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9）和p53的赖氨酸373（K373）的甲基化。尽管T细胞内源性G9a表达与小鼠肠道炎症相关联，但对这种甲基转移酶在人类T细胞分化中的作用的机制性洞察不够明确，并且G9a用于治疗炎症性疾病的功能尚未探索。

在这篇文章中，作者从外周血中分离人类原始T细胞，在G9a抑制剂（UNC0642）的存在下体外分化，然后通过转录组（RNA测序）、染色质可及性（通过转座酶可及染色质的测序进行测量）、蛋白质表达（TOF细胞术、流式细胞术）、代谢（线粒体应激测试、超高效液相色谱-串联质谱）和功能（T细胞抑制试验）进行表征。使用3种小鼠模型评估G9a的体内作用。

研究者发现，在人类CD4 T细胞中药理学抑制G9a酶功能会导致体外自发产生FOXP3+ T细胞（G9a抑制剂-T调节细胞[Tregs]），这些Tregs在功能和表型上与人类Tregs相似。从机制上讲，G9a抑制剂改变了T细胞中涉及脂质生物合成的基因的转录调控，导致细胞内胆固醇增加。

对G9a抑制剂诱导的Tregs的代谢组学分析确认了支持Treg发育升高的脂质通路，通过氧化磷酸化和增强的脂质膜成分促进Treg发育。药理学G9a抑制促进了体内抗原（麦胶蛋白）刺激后的Treg扩增，并通过组织特异性Treg发育改善了急性三硝基苯磺酸诱导的结肠炎。最后，缺乏G9a表达的Tregs（G9a敲除Tregs）在长期内仍然功能正常，并可缓解T细胞转移引起的结肠炎。

总之，G9a抑制剂促进T细胞中的胆固醇代谢，有利于促进体内和体外的Treg发育。我们的数据支持G9a抑制剂在治疗免疫介导的疾病包括炎症性肠病方面的潜在应用。

摘译自：Ramos G P, Bamidele A O, Klatt E E, et al. G9a Modulates Lipid Metabolism in CD4 T Cells to Regulate Intestinal Inflammation[J]. Gastroenterology, 2023, 164(2): 256-271. e10.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘雅丽 高沿航 报道）

Hepatology Research

甘油三酯水平和软饮料摄入量预测非肥胖青少年男性的非酒精性脂肪性肝病

分析非肥胖男性青少年非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的代谢危险因素，探讨NAFLD与代谢综合征临床指标（包括运动和软饮料摄入量）的关系。

将经过第一年体检的134名男性大学生（非肥胖,n=78;肥胖,n=56），根据腹部超声（AUS）检查结果分为NAFLD组和非NAFLD组。在非肥胖学生中检测NAFLD与代谢参数[包括体重指数(BMI)和AUS评分)]之间的关系。

与高血压、腹部脂肪、肝损伤、血脂异常和糖耐量受损相关的代谢因素在非肥胖学生中明显少于肥胖学生。上述因素和软饮料摄入量在NAFLD组中显著高于非NAFLD组。对非肥胖学生进行的单因素和多因素分析显示，NAFLD组的甘油三酯（TG）水平[优势比(OR)，1.06;95%CI，1.01-1.10, P=0.001)]、软饮料摄入量(OR, 36.8;95% CI, 3.69-368, P<0.001) 高于非NAFLD组。

总之，TG水平和软饮料摄入量可能有助于非肥胖青少年男性NAFLD的检出。本研究结果可能为非肥胖青少年NAFLD和代谢综合征提供有用的信息。

摘译自：Kado A, Inoue Y, Moriya K, et al. Triglyceride level and soft drink consumption predict nonalcoholic fatty liver disease in non‐obese adolescent males[J]. Hepatology Research, 2023.Feb 13.

 （吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李楠 辛桂杰 报道）  

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