汤善宏教授团队：超越指南谈肝硬化主要并发症的处理

作者：吕一品1，何佳2，张勇1，汤善宏1*

单位：1.西部战区总医院消化内科， 2.西南交通大学医学院

引言

随着对肝硬化及其并发症病理生理学认识的深入，近年来出现了新的治疗方法和临床管理策略。目前肝硬化一些关键并发症，包括：腹水、静脉曲张出血和感染等，临床处理原则主要基于EASL临床实践指南中的专家建议。然而，仍有一些临床管理方面的问题缺乏充足的循证医学证据，或相关医疗从业者之间意见存在分歧。2021年，来自伦敦大学肝脏消化健康研究所暨汉普斯特德皇家自由医学院的Rajeshwar P. Mookerjee教授团队，超越目前已有指南，对肝硬化主要并发症处理中存有争议的领域进行了探讨，并提出了一些证据，为我们临床管理提供了宝贵的参考建议[1]。在此我们进行简要总结，与各位临床医生进行交流。

虽然肝硬化病理生理学认识的提高和新治疗靶点的发现创造了一些新的治疗机会。但是，医疗预算的压力越来越大，医疗管理者倾向于使用临床指南来证明哪些治疗方案在实践中可以采用。现有临床指南往往基于前期大量临床科学研究，虽结论令人信服，但对创新疗法的采用造成了一定的障碍。对于肝硬化及其并发症管理上由于新疗法证据尚不够充足，缺乏明确的结论，因此在应用过程中困难重重。这些临床处理策略超越目前已有指南，但它们在临床实践中仍是常见的，同时也期待更明确的数据。本文将从肝硬化社区管理、失代偿期肝硬化伴慢性肾脏疾病处理、晚期肝病的糖尿病管理、肝性脑病的处置、失代偿期肝硬化非NSBBs治疗的局限性以及TIPS在难治性腹水管理中安全的MELD阈值等主题进行探讨。

一、加强院外管理，防止患者因肝硬化失代偿加剧而再次入院

据估计，全世界有15亿人患有慢性肝病，在过去十年中，肝硬化病例显著增加（约13%），这意味着与肝硬化相关的发病率（尤其是急性失代偿事件）和死亡率的增加。肝硬化急性失代偿的患者往往需要长期多次的住院治疗。当急性失代偿事件暂时解决，因进一步的并发症而再次入院也很常见，90天再入院率估计在21%-53%之间[2]。除了根据最新的EASL指南对肝硬化并发症进行临床管理外，晚期肝病患者还需要对药物/酒精滥用、营养等进行临床管理，并且为出院的患者制定教育方案。

1.肝硬化远程监测

远程医疗包括远程会诊、远程监测和视频随访。在这方面，采用智能手机技术和低成本传感设备远程获取关键生理数据的能力，可能有助于区分急性失代偿和慢性稳定型肝硬化。一些研究显示了远程监测肝硬化的潜力，包括一项对25名肝硬化和腹水患者的研究，通过蓝牙连接的体重计和一个应用程序，能够反馈30天内的监测数据，研究显示超过70%的研究天数中，远程体重测量的依从性良好，同时证明了监测体重变化的可行性，其中建议对50%以上的警报采取干预措施[3]。另一项研究中，通过使用一款App来进行肝硬化并发症患者的教育及罹患肝性脑病（HE）风险的评估，通过该项研究表明，一些潜在的具有HE相关入院风险的患者，避免了再次入院。这种干预通常与良好的依从性有关，基于“数字疗法”的应用于肝硬化远程监测具有巨大的潜力，当然还需进一步深入评估。

2.人工智能算法评估患者罹患肝硬化并发症的风险

目前人工智能在失代偿性肝硬化中的应用不断增长，一项研究中，将特征选择标准和机器学习模型应用于CANONIC研究数据集，显示死亡率预测的敏感性和特异性均有所提高[4]。这一初步数据表明，对肝硬化患者变量的不可知评估可能有助于确定有新并发症和进展风险的人群，并在未来生成一种风险算法，可作为远程监测的补充，并整合到社区管理路径中，用于指导早期干预。

3.专业的肝硬化社区护理支持

尽管其他慢性疾病（如：心力衰竭）有完善的专家和社区护理框架，并有数据支持，但在肝病中非常缺乏。一项在47名接受专科护士引导的随访患者中进行的研究结果显示，患者与护理人员显著认同，并且护理和生活质量得到改善[5]。此外，肝硬化专科护理还延伸到营养咨询、对患者进行潜在并发症的教育、对跌倒风险的预防及对易损皮肤的护理等。这种专业护理支持将有助于确保患者出院后继续享有高质量的护理。

Part 1、专家意见

▪ 出院后对失代偿性肝硬化进行密切随访的必要性是明确的，远程监测应被视为一种可行的选择，并得到技术支持。

▪ 使用人工智能算法有助于通过基于改善预后指标来预测患者罹患肝硬化并发症的风险。

▪ 应增加对肝硬化专科社区护理的投入，来协助加强早期干预，从而减少患者的再入院。

二、对失代偿期肝硬化患者慢性肾脏疾病的诊断和处理

慢性肾脏疾病（CKD）已成为全球公共卫生问题之一，衰老和代谢综合征相关的非特异性原因，特别是糖尿病，可能是肝硬化人群中大部分CKD的原因。失代偿期肝硬化中CKD的诊断和分期仍具有挑战性。事实上，用于评估肾功能的非侵袭性工具，包括：血清肌酐或肾小球滤过率（GFR）的估计，在失代偿性肝硬化中的准确性较差。

尽管目前的EASL临床实践指南强调了急性肾损伤（AKI）的新分类，要将其与肝肾综合征（HRS）诱导的AKI区分，而HRS对CKD的重叠使得诊断和处理更具挑战性。目前针对CKD尚无特异性治疗方法，主要策略：首先，对危险因素进行筛选和处理；其次，在控制血压（低于130/80 mmHg）和减少蛋白尿的基础上，采取肾脏保护策略以减缓肾脏恶化，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）是首选药物，而选择性β-受体阻滞剂不是一线药物，其肾脏保护作用也不清楚。在失代偿期的肝硬化中，由于ACEI和ARB的耐受性差，所以禁止使用。事实上，它们通过诱发动脉低血压和降低GFR而增加了发生AKI的风险。最近的EASL指南建议在肝硬化和AKI患者中停用非选择性β-受体阻滞剂（NSBBs）。一旦AKI得到解决，是否应该继续使用这些药物，还从未进行过研究。

在终末期肾脏疾病的晚期，理论上应该考虑对患者进行肾脏替代治疗，并最终进行移植评估。目前缺乏对失代偿期肝硬化的CKD肾脏替代治疗的大型评估性研究。目前认为，在终末期肝硬化和多器官衰竭患者中启动肾脏替代治疗是不合理的，该患者不是移植的候选者。相反，在没有严重肝功能不全的患者中启动肾脏替代治疗治疗腹水，或者在AKI叠加CKD的情况下启动肾脏替代治疗，也需要进一步探讨。

Part 2、专家意见

▪ 肝硬化患者应进行CKD筛查，因为其在该人群中的患病率很高，尤其是在代谢综合征患者中。

▪ 到目前为止，失代偿期肝硬化中没有针对CKD的特异治疗方法。

▪ 当终末期肾病发生时，可建议肾脏替代治疗作为移植的桥梁。

三、失代偿期肝硬化患者中2型糖尿病的管理

葡萄糖代谢异常在肝硬化患者中很常见，30%-50%的患者有葡萄糖不耐受，30%的患者有2型糖尿病（T2DM）。糖尿病和肝硬化密切相关，肝硬化诱发胰岛素抵抗，相反，糖尿病增加肝硬化并发症的风险和死亡率。

T2DM患者的管理基于生活方式的改变和药物治疗。这种策略在失代偿期肝硬化患者中可能具有挑战性。首先，不良的营养状况经常与终末期肝硬化和热量限制性饮食有关。其次，腹水、水肿和疲劳阻碍体育锻炼计划。对于肝功能受损和（或）肾功能改变的患者，大多数糖尿病的药物治疗很难进行。例如，二甲双胍会增加乳酸酸中毒的风险。其他药物（噻唑烷二酮类、胰岛素促分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽-1受体激动剂）在失代偿期肝硬化中尚缺乏深入研究。另外，由于大多数药物由肝脏、肾脏代谢排出，故不建议在失代偿性肝硬化患者中使用。 

胰岛素仍然是失代偿性肝硬化中唯一可以推荐的药物。然而，必须注意的是，失代偿性肝硬化患者的肝脏代谢能力降低，减少了对它的需求。由于患者的胰岛素需求量变化很大，且有低血糖的风险，应在住院期间开始治疗，并密切监测血糖水平。

T2DM治疗的主要目标是严格控制血糖，自我监测血糖和（或）持续监测血糖有助于血糖控制。糖化血红蛋白（HbA1c）能够评估长期血糖状态。在失代偿性肝硬化中，HbA1c的监测并不准确，其水平可能会因多种机制影响而降低，包括：贫血、门脉高压、营养状况不佳和红细胞寿命缩短。因此，自我监测血糖是评价血糖控制的唯一手段。

在终末期肝病模型（MELD）评分低于10分的患者中，其糖尿病对生存的负面影响比MELD评分大于10分的患者更为明显，因为后者更有可能死于肝硬化的并发症而非T2DM并发症[6]。如果血糖控制得太低，患者可能会面临低血糖，这可能会诱发代谢性脑病。相反，血糖水平超过10 mmol/L，可能增加患者糖尿病酮症酸中毒和高渗性高血糖并发症的风险。

Part 3、专家意见

▪ 失代偿期肝硬化患者应该进行糖尿病筛查，因为糖尿病在这一人群中患病率很高。

▪ HbA1c不应用于诊断，也不应用于评估前3个月的血糖控制。

▪ 胰岛素治疗是治疗T2DM的唯一循证选择。应在医院开始，因为血糖水平的变化大，有发生低血糖的风险，可能会改变精神状态并与肝性脑病混淆，从而复杂化管理。最佳空腹血糖水平不应超过10 mmol/L，以避免高血糖并发症。

四、失代偿期肝硬化患者肝性脑病的分类和管理

传统上HE被分为显性（临床上可检测到神经和/或精神异常）和隐性的（可在神经心理学或神经生理学测试中检测到的异常）。由于轻度显性HE的临床诊断依赖于检测者，I级HE变化通常是由熟悉患者正常性格和行为的护理人员或医生发现的，与测试中的异常情况归为一类，统称为隐性HE。它们可以影响生活质量、社会和家庭关系等。随着时间的推移，它们与发展成显性HE具有更高的相关性。近年来，随着床边工具的普及和广泛的使用，轻度HE的筛查已变得更加容易。例如，动物命名测试是普遍且快速适用的，可以由医生、护士和护理人员进行，并且因其自发变异性有限，因此对随访/监测很有用[7]。

管理中尚存一些争议。目前管理指南表明，在显性HE发作后，应使用不可吸收的双糖作二级预防，如果在6个月内出现第二次发作（复发性显性HE），应添加利福昔明。虽然治疗已被证明可以恢复精神心理学的异常，但随着时间的推移，是否也会影响发展为显性HE，这一点还有待确定。专家的意见是考虑治疗轻度HE作为预防更严重的显性HE措施之一，考虑将治疗轻微的HE作为预防措施，以防止更严重的显性HE发生。

由于隐性HE的病理生理学与更严重的显性HE相同，因此治疗是相同的。事实上，所有被证明对显性HE有效的药物也被证明对隐性HE有效。一项随机对照试验表明，与不干预相比，6个月的营养干预（30–35 kcal/kg/天，1.0–1.5g植物蛋白/kg/每天）改善了神经精神功能，也降低了随着时间的推移出现显性HE的风险。在轻度HE中，营养干预、蔬菜/乳制品饮食（特别注意不影响蛋白质-能量的总体摄入）、益生菌纤维、益生菌和共生菌可能发挥相关作用，尽管支持它们的证据尚不如不可吸收双糖和不可吸收抗生素那样严格。

Part 4、专家意见

▪ 隐性HE与严重的显性HE病理生理上是相同的，可能进展到影响生活质量，随着时间的推移，具有发展为显性HE的可能。

▪ 隐性HE的筛查工具容易获得，不需要专业设备，这可能有助于随访和疾病监测。

▪ 隐性HE应作预防性治疗，以防止出现更严重的显性HE。

五、失代偿期肝硬化非选择性β-受体阻滞剂（NSBBs）治疗的局限性    

目前基于高质量的随机对照试验，排除失代偿性肝病患者，特别是难治性腹水的患者，指南推荐NSBBs作为急性静脉曲张出血的一级和二级预防。对难治性腹水患者用药安全问题的研究显示，NSBBs的使用与患者死亡率的增加有关，并与腹穿后循环功能紊乱有关[8]。以上结果提示，一些肝硬化患者心功能的恶化会导致其暴露于NSBBs的危害之下。对最近3项随机对照试验分析显示，在腹水患者中共同使用血管加压素受体拮抗剂和NSBBs，并没有增加患者死亡率。此外，NSBBs已被证明可以降低自发性细菌性腹膜炎（SBP）发生风险[9]。

在脓毒症和脓毒症休克患者中，先前使用NSBBs似乎与更糟糕的结果无关，慢加急性肝衰竭（ACLF）亦如此。最近，Tergast等人在ACLF亚组的多变量分析中观察到，使用NSBBs后，28天无移植生存率显著增加。然而，当平均动脉压<65 mmHg时，这种优势完全丧失[10]。

难治性腹水的患者往往存在高动力状态，心输出量减少，这在有氮质血症和肝肾综合征的患者中进一步加剧。事实上，已有研究表明，使用NSBBs的患者左心室功能明显降低，这与肾流量自动调节功能的损害和急性肾损伤的发生有关。然而，一项对接受了大量放腹水的难治性腹水患者的前瞻性研究表明，并不是所有患者的心脏自动调节功能都受到NSBBs的损伤[11]。

此外，NSBBs的剂量和类型也是重要的考虑因素。临床研究显示，使用更高剂量的普萘洛尔（160 mg）对患者有不利影响。相比之下，在40mg和80mg之间的低剂量似乎具有优势。当前EASL指南建议普萘洛尔每日剂量为≤80mg，然而指南中因为担心卡维地洛潜在的降压作用，没有推荐用于难治性腹水患者。最近的研究表明卡维地洛低剂量（6.25-12.5 mg）也是安全的，前提是患者保持收缩压≥90 mmHg。此外，卡维地洛有减少炎症和线粒体功能障碍的作用，这些都是失代偿期肝硬化的常见事件，重要的是，卡维地洛已经被证明可以提高腹水患者的生存率[12]。

Part 5、专家意见

▪ NSBBs在失代偿期的肝硬化中并非绝对禁忌证，但应避免使用大剂量的NSBBs。

▪ 在脓毒症或急性肾损伤等急性病症期间，如果患者出现进行性低血压，若仍使用NSBBs可进一步损害心血管功能，应暂时停用或对其进行调整。

▪ 在失代偿期肝硬化患者中，应考虑低剂量卡维地洛作为β-受体阻滞剂的选择。

六、失代偿期肝硬化和MELD升高患者的TIPS：在改善非移植候选者难治性腹水管理中是否存在安全阈值?

难治性腹水是肝硬化的一种严重并发症，与生存率降低密切相关。因此，对于无禁忌证的患者应及时进行肝移植评估。如果等待时间较短或MELD评分较高，可在3-6个月内实现肝移植，对于大量放腹水的患者进行白蛋白输注是一种安全有效的肝移植桥接方案[13]。当预计等待时间较长或病人有绝对的肝移植禁忌证时，区分难治性腹水（利尿剂抵抗或利尿剂不耐受）和复发性/再发性腹水（定义为在12个月内至少复发3次，且有充分的利尿剂治疗史）是非常重要的，对于那些复发性/再发性腹水患者，一项研究显示，与大量放腹水联合输注白蛋白（LVP+A）相比，使用聚四氟乙烯（PTFE）覆盖支架的经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）提高患者1年无肝移期患者的生存率，而不增加肝性脑病的发生率，专家认为，如果患者没有TIPS的绝对禁忌证，这是最佳的治疗方法，如表1所示。

关于难治性腹水患者最佳治疗方案的指导意见仍有争议。基于随机对照研究的几项meta分析比较了使用非覆膜TIPS支架与大量放腹水联合白蛋白输注（LVP+A）相比，TIPS在控制腹水方面比LVP+A更有效，但患者肝性脑病发生率更高，且生存期无明显改善[14]。此外，所有MELD风险类别都观察到TIPS较LVP+A有明显的益处。那么，是否意味着无论MELD值如何，TIPS都比LVP+A更具优势？答案是否定的。很明显，肝功能不全有一个程度，超过这个程度，TIPS就可能是有害的。不幸的是，关于TIPS的“安全”MELD阈值是什么，现有的信息是缺失和过时的。

尽管不同的研究试图寻找用TIPS治疗难治性腹水患者的不良预后的预测因素，但大多数研究都存在一定缺陷，这也就解释了为什么变量和定义的截断值难以复现。这些研究往往只包括那些最初采用严格的TIPS排除标准的患者，因此，在这些高度预选的人群中产生了偏差。例如，将MELD、胆红素、肌酐或年龄高于某一定值的患者排除在外，可能低估了MELD、胆红素、肌酐或年龄较高的患者TIPS潜在的不良结果。MELD评分最初显示可预测选择性TIPS术的预后，无论是预防静脉曲张再出血还是治疗难治性腹水，在相同的MELD值下，难治性腹水患者的预后较差。因此，对于静脉曲张出血或难治性腹水的患者，MELD截断值是不同的。而且，大量评估TIPS患者预后的研究使用的是非覆膜支架，而目前的证据表明，覆膜支架的预后更佳，这一事实也可能影响预后标志物的适用性。

此外，对难治性腹水患者更好的综合管理，包括肝性脑病的预防和治疗，以及使用更小尺寸的支架，可能改善TIPS治疗难治性腹水患者的总体预后。这些治疗策略的实施可以改善目前采用覆膜TIPS支架治疗难治性腹水患者的预后。因此，在评估的其他预后因素中，某些MELD值、血小板计数或胆红素水平可能不再与不良预后相关，这是合理的。

尽管有这些考虑，在有新证据之前，MELD仍是难治性腹水患者考虑TIPS治疗时最常用的预测指标。在大多数中心，MELD值≥18-20被认为是TIPS的禁忌证。毫无疑问，与MELD值较低的患者相比，MELD值较高者其TIPS预后更差。然而，这些肝功能较差的患者采用LVP+A或自动低流量腹水泵（阿尔法泵）替代TIPS，其预后仍未明确。因此，在评估TIPS患者伴有难治性腹水时，专家的意见是仅使用MELD等评分作为指导，而不是作为确定的指标。

该决定还应包括一种全面的循证方法，考虑到除其他因素外，患者的年龄、胆红素、血小板计数和并发症，以及各临床中心的专业能力（每年进行≥20次TIPS的临床中心，其患者死亡率较低）。

患有难治性腹水和严重肝功能障碍的患者，如果TIPS是禁忌的，通常使用LVP+A治疗。在这些患者中，使用阿尔法泵可以减少穿刺的次数，但阿尔法泵并不能提高患者存活率，且与潜在的严重不良反应有关[15]。在一项非随机观察性研究中，与支架扩张至8-10 mm的患者相比，使用覆膜支架TIPS治疗的难治性腹水患者仅扩张至6-7 mm，在控制腹水方面具有相同的效果，但后者肝性脑病明显减少。因此，在难治性腹水和肝功能受损的患者中，使用更小直径的支架可能扩大TIPS适应证的范围，当然，这还需充分的临床研究评估。

Part 6、专家意见

▪ 在复发性腹水且TIPS无禁忌证的患者中，覆膜支架是提高1年无移植生存率而不增加肝性脑病发生率的最佳治疗选择。

▪ 在评估伴有难治性腹水的TIPS患者时，MELD评分<18可以作为指导，但不能作为确定的指标，还应与年龄、患者合并症等其他因素一起考虑。

▪ 较小的支架可扩大TIPS在难治性腹水和肝功能损害患者中适应证的范围。

结  论

虽然以上内容并不是肝硬化管理中具有争议的全部内容，但它们确实涉及许多常见的临床实践领域。根据目前的证据提供了一些建议和管理方法，虽然内容有限，但这些领域中存在许多值得研究探讨的课题，特别是那些正在测试的新型生物标志物领域（如反映门脉高压或肾损伤的无创预测指标），或者大型数据集建模将可能为新的预后分层提供信息的领域。这些研究无疑将有助于解决这些争议，并推动当前实践指南的更新。

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