范建高教授：NAFLD相关肝癌的机制与防治对策

随着社会经济的发展，2型糖尿病、肥胖的患病率不断提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率呈逐年上升趋势，现已成为肝硬化和肝癌发病率及其相关死亡率增长最快的病因。

在近期落幕的“中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会”上，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授分享了“NAFLD相关肝癌的机制与防治对策”，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

NAFLD是与遗传易感和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病，疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝癌。一项关于NAFLD全球患病率和发病率的meta分析显示，NAFLD全球患病率大约为32.4%，并且随着时间推移显著增加（2015年以前为25.5%，2016年以后为37.8%），男性高于女性(39.7% vs 25.6%)。为解决日益增长的NAFLD负担，我们需要提高对NAFLD的认识并制定具有成本效益的风险分层策略[1]。

预计未来十年，全球NASH发病率将增加56%。来自瑞典的一项1966年到2016年肝活检证实的NAFLD及其对照人群的随访研究显示，NAFLD患者肝癌发病风险显著增加。NASH已经成为美国、英国、印度、德国、法国和中东地区肝细胞癌（HCC）增长最快的原因，NAFLD相关HCC的患病率可能随着肥胖和糖尿病的流行而增加[2]。

全球慢性疾病负担数据显示，与2012年相比，2017年全球肝硬化和肝癌的死亡人数增加了11.4%，排在前三位的原因是乙肝、丙肝、酒精性肝病，NAFLD紧跟其后。NAFLD在肝癌死亡人数中占8%，在肝硬化死亡人数中占9%。需要关注的是，肝癌死亡人数的增加主要是源于NAFLD[3]。NAFLD已成为美国过去20年肝癌肝移植不断增加的重要原因[4]。2019年一项研究显示，7370例日本肝癌患者，非乙肝、非丙肝的肝癌占比在不断增高，现在已经高达20%以上[5]。

NAFLD相关HCC的机制

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亚洲NAFLD的自然史观察到从正常肝脏向单纯肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎伴或不伴纤维化、肝硬化、肝癌的演变，然而研究发现，30%-50%的NAFLD相关肝癌没有肝硬化的背景，这表明对于高龄、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病的患者，脂肪肝在任何一个病理阶段都可以发生肝癌，尽管在肝硬化阶段发生肝癌的风险最高[2, 6]。

NASH肝硬化患者中HCC的年发病率估计在0.5%至2.6%之间，这类人群需要筛查肝癌。但非肝硬化NAFLD患者HCC年发病率为0.1~1.3/1000患者[2]，目前认为这些患者可能不需要常规筛查，这也是非肝硬化NAFLD患者肝癌很难早期发现的原因之一。

由于卫生经济成本较高和筛查措施不到位，相对于乙肝、丙肝相关肝癌，NAFLD相关肝癌在检测出的时候肿瘤已发展至中晚期较多，往往没有根治性治疗的机会，因此我们要加强预防，并控制危险因素。来自美国退伍军人代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的数据库显示，MAFLD患者肝癌的发病风险与年龄、肥胖、高血压、糖尿病均相关，尤其是糖尿病，有糖尿病的患者和无糖尿病的患者相比，肝癌的发病风险要增加3倍以上[7]。

肥胖是癌症的主要驱动因素，尤其是HCC。既往普遍的观点是，NASH和纤维化或肝硬化是肥胖相关HCC所必需的。然而NAFLD相关肝癌可能有30%-50%无肝硬化背景，最新的一项研究发现，NAFLD相关肝癌甚至可以没有脂肪性肝炎的背景。研究揭示了肥胖相关的肝脏氧化应激如何独立地促进NASH、纤维化和HCC的发病机制：肝脏的炎症损伤、纤维化与肝细胞癌变的路径不同，肥胖患者的肝脏氧化环境使STAT-1和STAT-3磷酸酶T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）失活，并增加STAT-1和STAT-3信号通路。减弱STAT-1信号传导可预防T细胞募集、NASH和纤维化，但不能预防HCC。相比之下，减弱STAT-3信号传导可预防HCC，但不影响NASH和纤维化[8, 9]。

NAFLD的防治对策

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2020年美国胃肠病学会建议NAFLD肝硬化患者定期筛查肝癌，早期发现，早期治疗。预防的对策是戒烟戒酒，通过改变生活方式、药物治疗等管理体重、血糖、血脂、血压，减少肝癌的发病风险[10]。糖尿病患者有效控制血糖可以降低HCC的风险，服用二甲双胍的糖尿病患者比服用噻唑烷二酮的糖尿病患者HCC风险降低更大，他汀类药物的使用与糖尿病患者HCC风险显著降低相关[11, 12]。2022年来自香港的研究显示，对于慢性肝病合并高血压的个体，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）减少NAFLD患者肝癌等肝脏相关事件，尤其是在合并慢性肾脏病的患者中，ACEI同时有肝脏和肾脏获益[13]。此外，阿斯匹林、咖啡、绿茶等可能也有减少肝癌风险的作用。

NAFLD相关肝癌诊断时往往已处于晚期阶段，可进行根治性治疗的患者较少，但是如果及早发现，预后与其他原因的肝癌相同。当然，严重肥胖、心血管疾病风险和其他合并症也使一些患者无法进行肝切除术和肝移植手术，肥胖增加了射频消融术的技术难度，但似乎不影响治疗效果，慢性肾脏疾病在MAFLD患者中更为常见，可能增加肝动脉化疗栓塞（TACE）术急性肾损伤的风险[14]。

免疫检查点（PD-1）抑制剂治疗对乙肝、丙肝相关肝癌的效果肯定，但来自日本的研究报道，NAFLD相关HCC患者使用PD-1抑制剂治疗时出现药物性肝损伤的概率会显著增高。早在2009年就有研究表明PD-Ls（PD-1配体）在NAFLD患者肝脏低表达，在乙肝、丙肝患者肝脏高表达[15]。2021年发表在Nature杂志上的一篇研究表明，免疫检查点抑制剂对乙肝、丙肝相关肝癌的生存率改善较好，而对NAFLD相关肝癌的获益不大[16]。NASH肝脏中CD8+PD1+双阳性T细胞浸润增加，通过模式动物研究也发现NASH小鼠肝脏CXCR6+PD1+CD8+T细胞浸润增加，抗PD-1治疗未观察到NASH-HCC肿瘤消退[16, 17]。

2022年一项研究发现，二甲双胍能够提高免疫检查点抑制剂对NAFLD相关肝癌的治疗效果[18]。2022年ASCO一项临床研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与伦伐替尼或索拉非尼治疗非病毒性不可切除HCC的疗效，研究发现接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和索拉非尼治疗的患者，在整个人群、NAFLD人群和无病毒/无NASH/NAFLD人群中，总生存期（OS）无显著差异，伦伐替尼显著优于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，特别是在NAFLD相关HCC患者中。

NAFLD/NASH相关HCC的总结

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NAFLD近年来在不断增多，已被确定为当前HCC发病率快速增加的重要因素，预计将成为未来十年肝移植的主要适应证。有效防治代谢紊乱（如肥胖、糖尿病、高血压、血脂紊乱）可降低肝癌的风险，另外需要强化肝癌筛查，如果能够做到早期发现，早期治疗，NAFLD/NASH相关HCC的预后与其他原因的肝癌相同。

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专家简介

范建高 教授

▪上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、二级教授、博士生导师，上海市小儿消化与营养重点实验室课题组长，上海市领军人才（优秀跟踪）

▪中国医师协会内科学分会委员、医学科普分会肝病科普专业委员会主任委员，中国医药生物技术协会理事慢病管理分会主任委员，中国药师协会罕见病用药工作委员会副主任委员，白求恩公益基金会肝胆专业委员会副主任委员，中华肝病学会委员兼脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长/肝病相关消化病协作组副组长，上海市肝病学会名誉主任委员，中国肝炎防治基金会理事，Hepatology等SCI期刊编委，《实用肝脏病杂志》总编辑

▪长期致力于肝病防治的研究，承担国家自然科学基金和科技部重点课题9项。第一完成人获中国宝钢教育奖、药明康德生命化学奖、上海市卫生系统银蛇奖二等奖以及5项省部级科技奖二等奖

▪主编专著和科普读物20余本，参编英文专著8本，PubMed收录论文300余篇，其中第1和/或通讯作者Nat Rev Gastroenterol Hepatol, J Hepatol, Hepatology等SCI论文140余篇，H指数>60，2020年和2021年爱思维尔中国高被引学者，2021年全国肝病领域专家学术影响力百强排名第1

本文图片来自于授课幻灯，整理/肝胆相照平台 审校/范建高教授

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