超50%难治性癌症患者获得完全缓解！CAR-T、CAR-NK两大细胞疗法迅速崛起！

从手术、放疗、化疗、靶向治疗再到近两年爆火的免疫治疗，临床上对于肿瘤的治疗方式在不断进步，从切除肿瘤、带瘤生存再到清除肿瘤，其实都希望能够“治愈”癌症。

曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T细胞疗法，成为医学界继PD-1后，又一炙手可热的明星疗法。

2022年6月1日，美国癌症研究所Samik Upadhaya博士等学者对当前的癌症细胞治疗前景、研发管线及临床试验做了深入分析，其中CAR-T疗法又拔得头筹！

截止到2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中，CAR-T细胞疗法独占鳌头，数目最多，相比去年增长24%。基于自然杀伤细胞（NK）疗法的增长幅度也放缓，与去年相比增长55%。

值得一提的是，实体瘤临床试验涨幅超过血液肿瘤。根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截止到2022年4月，将近有1800项细胞临床试验正在进行，相比去年增长33%；其中针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%，可谓是达到历史新高，超过血液肿瘤的涨幅（相比去年增长25%），这与CAR-T疗法、CAR-NK疗法迅速崛起相关！

血液肿瘤及实体瘤细胞疗法临床试验数据（蓝色为血液肿瘤、橙色为实体瘤）  

CAR-T疗法

超50%难治性癌症患者获得完全缓解！CAR-T疗法再创辉煌！

2023年3月1日，知名致力于细胞癌症疗法的生物技术公司CARGO Therapeutics宣布完成2亿美元的A轮融资。据悉，在其靶向CD22的CAR-T疗法CRG-022的1期临床试验中，有超过50%的已经对CD19靶向CAR-T疗法耐药的复发/难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者获得完全缓解！这一试验结果可谓是振奋人心！

截图自globenewswire官网

大约 60% 的接受 CD19 CAR 治疗的大B细胞淋巴瘤患者由于耐药性的问题无法获得持久的缓解。此外，由于与制造和报销相关的挑战，许多患者无法获得这些潜在的治疗方法。

CAR-T疗法CRG-022靶向在大多数B细胞淋巴瘤表面表达的CD22抗原，具有治疗接受CD19靶向CAR-T疗法后疾病复发患者的潜力。

正在进行的1期临床试验中，登记了41例患者，40例接受了白细胞分离术，38例（95%）患者培育成功细胞。38例参与者接受了两种不同水平的给药，中位随访时间为18.4个月，输注患者的中位年龄为 65 岁，之前接受过 4 线治疗（范围 3~8线），37 例（97%）在之前的CAR19治疗后进展。大多数患者患有弥漫性大B细胞淋巴瘤。

38例患者的 客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为68%和53%。迄今为止，20例获得完全缓解的患者中只有1例复发。在此中期分析中，中位总生存期为 22.5 个月。总体而言，CD22 CAR-T 毒性特征是可控的。

任重道远，CAR-T疗法将为更多实体瘤患者带来新的希望！

截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

CAR-NK疗法

近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。 研究人员说，NK细胞 作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。

超半数患者获得完全缓解！即用型CAR-NK细胞疗法成后起之秀

目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法。

大多数公司都采取开发CAR-NK细胞的方式来进行治疗。2022年4月25日，国外知名生物制药公司Nkarta首次公布了其主打的两款CAR-NK细胞疗法NKX101和NKX019的早期临床试验结果，两者均在治疗不同的血液肿瘤中获得了积极的疗效，不但体现出良好的安全性，而且让超过半数接受过多种标准治疗的患者达到完全缓解！

NKX101和NKX019是两款同种异体的即用型NK细胞疗法。其原理是从健康供体中获得外周血NK细胞，并利用生物工程添加CAR，制备成CAR-NK细胞。 NKX101是一款靶向NKG2D配体的CAR-NK细胞疗法。NKG2D是NK细胞的关键性激活受体，其配体在癌症细胞中过度表达。

共有21例接受NKX101进行评估，在两个最高剂量水平的队列（3 剂10亿细胞或3剂15亿细胞）中，5例复发/难治性(r/r)急性髓细胞白血病(AML)患者中有3例达到了伴随血液学完全恢复的完全缓解，完全缓解率60% ，其中 2例患者的MRD(微小残留病)为阴性。

MRD 阴性被广泛视为急性髓系白血病负担的重要定量指标，并与无病生存期增加和复发风险降低有关。对于剂量发现部分的所有队列，17例AML者中，完全缓解3例，部分缓解5例，客观缓解率为47%。4例骨髓增生异常综合征患者接受了治疗，但未观察到反应。

NKX101的临床试验结果（图片来源：Nkarta公司官网）

NKX019采用人源化 CD19 定向 CAR 进行工程设计，用于增强肿瘤细胞靶向性，并采用专有的膜结合形式的白介素 15 (IL-15)，在没有外源性细胞因子支持的情况下具有更大的持久性和活性。 CD19是正常和恶性B细胞的生物标志物，是B细胞癌症治疗的有效靶标。

在评估NKX019治疗复发/难治性B细胞癌症的临床试验中，接受更高剂量NKX019的3剂给药方案治疗的 ６例患者中３例患者达到完全缓解，完全缓解率达50%，其中包括1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和1例套细胞瘤患者。

这两项试验中，没有观察到剂量限制性毒性，也没有任何级别的CAR-T样不良事件发生（例如细胞因子释放综合征CRS和神经系统毒性）。

关于两组临床试验后续的数据仍待披露，但是不得不再次证实了CAR-NK在血液肿瘤中的有效性和安全性，这表明NK细胞在抗肿瘤领域扮演着重要的角色，对于CAR-NK疗法未来的研发具有指导和参考意义。

给NK细胞装上“弹头”，CAR-NK杀伤力倍增

对于细胞免疫疗法发展比较成熟的血液肿瘤来说，实体瘤才应该是抗癌的“主战场”！虽说是主战场，但是细胞免疫疗法在广阔的实体瘤领域发展可谓是捉襟见肘，举步维艰。如2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少（实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段）。为此，CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。

CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。嵌合抗原受体能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化。

图为构建CAR-NK细胞免疫疗法的过程  

CAR-NK细胞治疗前景广阔，未来可期！

除了在抗癌方面的较强杀伤力外，大家可能鲜少知道在2020年新冠肺炎最初肆虐的时候，有研究利用CAR-NK细胞疗法开发治疗新冠肺炎，例如国内临床团队利用自行合作研制的、源于脐带血的 NKG2D-ACE2 CAR-NK在防治新冠肺炎上取得了积极的疗效。重庆市公共卫生医疗救治中心曾采用此疗法治疗5例新冠肺炎患者（危重型2例，普通型3例），已全部治愈出院。在治疗过程中，原有的发热、肺炎等临床症状能更快地缓解，同时继发感染也能得到较好的控制。CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。鉴于CAR-T的成功、CAR-NK的快速发展，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者们极大的兴趣。    

根据这种基因工程技术，CAR-NKT、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。之前无癌家园小编就给各位癌友们介绍过以CAR技术为核心的各大新型细胞疗法的研究进展。

总之，小编坚信，在未来将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待！

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参考文献

https://www.globenewswire.com/news-release/2023/03/01/2618358/0/en/CARGO-Therapeutics-Raises-200-Million-in-Oversubscribed-Upsized-Series-A-Financing-to-Advance-its-Pipeline-of-Next-Generation-CAR-T-Cell-Therapies.html