氢氯噻嗪预防肾结石复发

2023-03-03 16:37

我们的结果是否也适用于长效噻嗪类药物还有待确定。我们的试验结果表明，氢氯噻嗪治疗在预防高复发风险患者肾结石复发方面似乎与安慰剂没有显著差异。

背景

肾结石是影响肾脏的最常见疾病之一，其特点是复发风险高。噻嗪类利尿剂广泛用于预防肾结石复发，但与安慰剂相比，此类药物的疗效数据有限。此外，剂量反应数据也很有限。

方法

在这项双盲试验中，我们随机分配患有复发性含钙肾结石的患者接受剂量为 12.5 mg、25 mg 或 50 mg 每天一次的氢氯噻嗪或每天一次安慰剂。主要目的是研究主要终点的剂量反应效应，主要终点是肾结石有症状或影像学复发的复合终点。放射学复发定义为影像学上出现新的结石或在基线图像上观察到的先前存在的结石增大,还评估安全性。

结果

总共有 416 名患者被随机分组，中位随访时间为 2.9 年。安慰剂组 102 名患者中的 60 名 (59%) 和 12.5 mg 氢氯噻嗪组 105 名患者中的 62 名 (59%) 发生了主要终点事件（比率与安慰剂相比，1.33；95% 置信区间[CI]，0.92 至 1.93），25 mg 组 108 名患者中的 61 名（56%）（率比，1.24；95% CI，0.86 至 1.79），以及 101 名患者中的 49 名（49%） 50 mg 组（比率，0.92；95% CI，0.63 至 1.36）。氢氯噻嗪剂量与主要终点事件的发生之间没有关系（P=0.66）。低钾血症、痛风、新发糖尿病、皮肤过敏和血浆肌酐水平超过基线水平的 150% 在接受氢氯噻嗪的患者中比接受安慰剂的患者更常见。

结论

在复发性肾结石患者中，接受每日一次剂量为 12.5 mg、25 mg 或 50 mg 的氢氯噻嗪或每日一次安慰剂的患者的复发率似乎没有显著差异。肾结石很常见，近几十年来全世界的患病率和发病率都有所增加，肾结石经常复发，会导致巨大的医疗保健支出、过度疾病和生活质量下降。大多数肾结石由草酸钙、磷酸钙或这些成分的混合物组成；实际上，高钙尿症是肾结石患者中最常见的代谢异常。噻嗪类和噻嗪类利尿剂（统称为噻嗪类）50 多年来一直是药物预防复发的基石。先前的研究表明，噻嗪类药物可有效预防结石复发。对于处方最广泛、研究最深入的噻嗪类药物氢氯噻嗪，已研究了每日 50 或 100 mg的剂量，发现每日一次和每日两次的给药方案同样有效。然而，之前的研究存在方法学上的局限性，例如治疗分配的隐蔽性不足、缺乏双盲、缺乏意向性治疗分析、使用过时的饮食建议以及使用灵敏度低的影像学方法和特异性。此外，仅研究高剂量的噻嗪类药物；众所周知，这样的剂量水平会增加不良反应的风险。因此，噻嗪类药物在预防肾结石复发方面的功效和剂量反应效应仍不清楚。我们现在报告 NOSTONE 试验的结果，这是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估一系列氢氯噻嗪剂量对预防肾结石复发的作用。

方法

试验监督和设计

试验设计的详细信息之前已有报道并在此处进行简要描述。试验是根据所有适用法规进行的。所有患者在参与前都提供书面知情同意书。患者在瑞士的 12 个中心登记。统计分析是由一位不知道治疗分配的统计学家在 CTU Bern 进行的；随后，该分析由第二位了解治疗分配的统计学家独立检查。最后两位作者保证数据的完整性和准确性，以及试验对方案的忠实度。

患者

关键资格标准包括年龄 18 岁或以上，过去 10 年中至少有两次肾结石发作，以及任何以前的肾结石至少含有 50% 的草酸钙、磷酸钙或两者的混合物。该试验排除了继发性肾结石病因的患者，以及正在接受可能干扰肾结石形成的药物治疗的患者。协议中提供了完整的资格标准。在试验过程中，患者收到了基于现行指南的预防肾结石的饮食建议。

随机化、治疗和随访

患者以 1:1:1:1 的比例被随机分配接受剂量为 12.5 mg、25 mg 或 50 mg 的氢氯噻嗪，每天一次或安慰剂每天一次。计划的治疗持续时间为 3 年，但在试验最后一年入组的患者除外，他们的治疗计划持续 2 至 3 年。根据每位患者在参加试验前 10 年内肾结石的发作次数对随机化进行分层。随机化列表由 CTU Bern 的一名独立统计学家生成，并在氢氯噻嗪和安慰剂的生产过程中实施，以确保随机化被隐藏，并且研究人员、治疗医师、患者和结果评估人员不知道治疗分配。患者收到的药物包装在所有组中看起来都一样，每包包含看起来完全相同的胶囊；建议患者每天早上口服一粒胶囊。在随机分组时，患者接受一项低剂量计算机断层扫描 (CT) 研究，该研究没有静脉注射造影剂，仅限于肾脏。所有患者在随机分组后 3 个月和之后每年进行一次临床随访，以及每 3 个月进行一次电话随访。最长计划随访时间为 3 年。在面对面随访和电话随访期间评估肾结石症状复发情况。放射学复发（定义见下文）是在治疗结束时使用第二次低剂量肾脏 CT 研究评估的，该研究是在没有静脉注射造影剂的情况下进行。

终点

主要试验目的是研究主要终点的剂量反应效应，主要终点是肾结石有症状或影像学复发的复合终点。有症状的复发被定义为可见的结石排出，伴有或不伴有典型症状（如腰痛或腰痛和血尿），或存在有症状或无症状的结石，确定需要手术切除。如果患者在试验期间出现提示可能有结石排出但未观察到可见结石的症状，则当地研究人员评估患者的症状并判断是否发生结石排出。放射学复发定义为 CT 上出现新结石或基线 CT 上观察到的先前存在的结石增大；次要终点是症状复发和影像学复发的各个终点，以及实验室变量的变化。使用EQUIL2软件计算尿液相对过饱和度，其表示尿液中草酸钙或磷酸钙浓度超过平衡溶解度的程度。安全评估包括监测不良事件和临床实验室测试，如协议中所述。

统计分析

零假设是氢氯噻嗪剂量与肾结石的症状或影像学复发之间没有关系（即没有显著的线性趋势）。我们估计 416 名患者（每组 104 名患者）的样本将为试验提供至少 80% 的功效，双侧 alpha 水平为 0.05，使用趋势的未加权对数秩检验，基于以下假设：在 2 年期间统一入组，随访 2 至 3 年，累积退出率为 10%，安慰剂组在 12 个月时的症状或影像学复发风险为 0.20，在 12 个月时为 0.45 36 个月，12.5 mg、25 mg和 50 mg氢氯噻嗪剂量的比率分别为 0.90、0.65 和 0.50。在意向治疗人群中评估了疗效，该人群包括接受随机分组的所有患者。根据随机分组前 10 年内肾结石的发作次数对分析进行分层。对于主要终点，我们还进行了符合方案分析，其中患者被认为继续接受分配的剂量，直到有医学指征停止治疗。该分析基于审查权重的逆概率以重建无偏见的情景。为了分析氢氯噻嗪剂量与主要终点之间的剂量反应效应，我们使用了剂量效应的对数秩检验。对于该检验，零假设是没有剂量效应，备择假设是剂量效应遵循等级排序，其中等级为 0、1、2 和 3，对应于 0 剂量（即，安慰剂），分别为 12.5、25 和 50 mg。使用 Mantel-Cox 方法计算每个剂量组与安慰剂组的比率。亚组分析用于调查基线时患者的特征是否改变了治疗效果。以与用于主要终点的方法类似的方式分析有症状的复发。使用逻辑回归分析放射学复发作为二元终点，并且它包含CT 评估的时间。使用混合效应模型将试验期间实验室测量值的变化分析为重复测量值。在安全性人群中评估了不良事件和安全性实验室变量，其中包括接受随机分组并接受至少一剂氢氯噻嗪或安慰剂的所有患者。置信区间反映了组别估计的不确定性，未针对多重性进行调整；因此，不应将它们解释为分别应用于每个组的假设检验。

基线和随访期间的尿液实验室测试结果。

2017 年 3 月 30 日至 2019 年 10 月 31 日期间，共有 1335 名患者接受了筛查（补充附录图 S1 ）；其中，416 人符合资格标准，提供了书面知情同意书，并被随机分配接受 12.5 mg（105 名患者）、25 mg（108 名患者）或 50 mg（101 名患者）剂量的氢氯噻嗪，每天一次或安慰剂每天一次（102 名患者）。在基线时，各试验组患者的人口统计学和临床特征均衡（表 1和表 1)。患者的中位年龄为 49 岁（四分位距，39 至 55 岁），85 名患者 (20%) 为女性。随机分组前 10 年期间肾结石事件的中位数为 3 次（四分位距，2 至 4 次），139 名患者 (33%) 在随机分组前 10 年期间发生 4 次或更多次结石事件。血液和尿液的基线实验室检测结果见表1和表 2。在基线时，258 名患者 (63%) 患有高钙尿症，高钙尿症的定义是 24 小时内尿钙排泄率超过 200 mg。

依从性和随访

中位随访时间为 2.9 年（四分位距，2.0 至 3.0），387 名患者 (93%) 按计划完成了随访。根据患者报告，不依从性定义为氢氯噻嗪或安慰剂每日剂量的缺失超过 20%，在安慰剂组中为 26%（27 名患者，其中 12 名因非医学原因未遵守该方案） , 12.5 mg 氢氯噻嗪组 15%（16 例患者，其中 3 例非医学原因），25 mg 氢氯噻嗪组 24%（26 例患者，其中 13 例非医学原因），26%（26 例患者，其中 10 人有非医疗原因）在 50 mg氢氯噻嗪组中。

肾结石症状或放射学复发的亚组分析。

在安慰剂组中，102 名患者中有 60 名 (59%) 有肾结石症状或影像学复发。12.5 mg 氢氯噻嗪组 105 名患者中的 62 名 (59%) 发生了主要终点事件（比率与安慰剂相比，1.33；95% 置信区间 [CI]，0.92 至 1.93），108 名患者中的 61 名(56%) 在 25 mg 氢氯噻嗪组（率比，1.24；95% CI，0.86 至 1.79）和 50 mg 氢氯噻嗪组 101 名患者中的 49 名 (49%)（率比，0.92；95 % CI，0.63 至 1.36)（图 1A和表 2）。我们没有发现氢氯噻嗪剂量与主要终点事件发生之间存在关联的证据（趋势率比，0.98；95% CI，0.87 至 1.09；趋势检验，P=0.66）。这些结果通过敏感性分析得到证实（表3 至6 和图2）。亚组分析显示没有证据表明剂量反应效应存在异质性（图 2）。在符合方案分析中，我们没有观察到氢氯噻嗪剂量与主要终点事件发生之间存在关联的证据（趋势率比，0.98；95% CI，0.88 至 1.09）（表7）。

次要终点

安慰剂组 102 名患者中有 35 名 (34%) 出现肾结石症状复发，12.5 mg 氢氯噻嗪组 105 名患者中有 40 名 (38%) 出现肾结石症状复发（比率与安慰剂相比，1.23；95% CI，0.78至 1.95），25 mg氢氯噻嗪组 108 名患者中的 43 名（40%）（率比，1.26；95% CI，0.81 至 1.97），以及 50 mg氢氯噻嗪组 101 名患者中的 28 名（28%）氢氯噻嗪组（比率，0.84；95% CI，0.51 至 1.38）（图 1B和表 S9）。敏感性分析证实了这些发现（表 10）。安慰剂组 94 例患者中的 46 例 (49%) 和 12.5 mg 氢氯噻嗪组 98 例患者中的 44 例 (45%) 发生肾结石放射学复发（二元次要终点）（比值比与安慰剂相比，0.85；95% CI，0.48 至 1.50），25 mg 氢氯噻嗪组 101 名患者中的 32 名（32%）（比值比，0.49；95% CI，0.27 至 0.87）和 90 名患者中的 31 名（34 %) 在 50 mg 氢氯噻嗪组（比值比，0.54；95% CI，0.29 至 0.98）（图 1C和表12）。在放射学复发的患者中，安慰剂组 94 名患者的 CT 检测到 67 颗新结石，12.5 mg 氢氯噻嗪组 98 名患者检测到 59 颗新结石（率比与安慰剂相比，0.84；95% CI，0.48 至1.47)、25 mg氢氯噻嗪组 101 名患者的 45 颗新结石（率比，0.61；95% CI，0.34 至 1.09）和 50 mg 氢氯噻嗪组的 90 名患者中的 46 颗新结石（率比，0.72）；95% CI，0.40 至 1.29）（表13）。表2和表 14 和表15显示治疗对尿液和血液实验室测量结果的影响。被分配接受氢氯噻嗪的患者尿钙排泄低于被分配接受安慰剂的患者；然而，氢氯噻嗪组尿液中草酸钙和磷酸钙的相对过饱和度并不总是低于安慰剂组。

治疗期间的不良事件。

氢氯噻嗪组患者的新发糖尿病、低钾血症、痛风、皮肤过敏和血浆肌酐水平超过基线水平的 150% 比安慰剂组患者更常见（表 3 和表 16 ）。接受氢氯噻嗪的患者严重不良事件的发生率并不高于接受安慰剂患者。

讨论

在这项双盲试验中，416 名复发性含钙肾结石患者被随机分配接受剂量为 12.5 mg、25 mg 或 50 mg 每天一次的氢氯噻嗪或每天一次安慰剂治疗，中位随访时间为 2.9 年. 我们无法证实我们的假设；我们观察到氢氯噻嗪剂量与主要终点之间没有关系，主要终点是肾结石的症状性或影像学复发的综合。12.5 mg、25 mg 和 50 mg 氢氯噻嗪组与安慰剂组的复发率相似。该试验具有足够的效力；达到了 416 名患者的入组目标。此外，辍学率低于预期（预期为 10%，观察到的为 7%），所有四组的症状复发情况相似。这些结果通过几项敏感性分析得到证实，包括一项仅限于基线时没有肾结石的患者的分析，以及排除随机分组后前 6 个月或 12 个月内发生的症状事件以允许清除的分析预先存在的石头的时期。在接受 25 mg 或 50 mg 氢氯噻嗪剂量的患者中，放射学复发（结石生长或新结石形成的复合物）的发生率最低。噻嗪类药物可减少尿钙的排泄，其预防结石复发的功效主要归功于这种独特的特性。我们的试验结果与这个概念一致；接受氢氯噻嗪治疗的患者尿钙排泄减少。

然而，草酸钙和磷酸钙的尿液相对过饱和度比率——这些值被用作含钙结石形成风险的既定指标，并结合了临床常规测量的关键结石促进剂和抑制剂——在患者中并不低接受氢氯噻嗪的人比接受安慰剂的人多。与接受安慰剂的患者相比，接受氢氯噻嗪的患者的尿柠檬酸盐排泄量往往较低，并且所有四组的尿草酸盐排泄量均较基线有所增加。氢氯噻嗪组和安慰剂组之间柠檬酸盐和草酸盐排泄的差异可能抵消了观察到的氢氯噻嗪诱导的较低尿钙排泄，因此导致接受氢氯噻嗪的患者和接受安慰剂的患者在相对过饱和比率方面没有明显差异。四组不良事件的总体频率相似，但低钾血症、痛风、新发糖尿病、皮肤过敏和血浆肌酐水平超过基线水平的 150% 在接受氢氯噻嗪的患者中比接受氢氯噻嗪的患者更常见安慰剂。这些结果引起人们对长期使用氢氯噻嗪预防肾结石的担忧。我们试验的优势包括前瞻性、双盲、多中心设计；样本量大；以及每年的面对面随访，辅之以电话拜访。

因此，临床试验中的常见偏倚（例如，选择和损耗偏倚或性能偏倚）和症状复发的漏报是极不可能的。我们使用了高度敏感和特异性的成像，增加额外诊断层，几乎消除了主要终点事件检测不足可能性。选择的终点包括最具临床意义的终点（症状性复发）和最敏感的终点（放射学复发）；它们共同提供任何潜在相关影响的全面研究。最后我们的试验在将结果转化为临床实践方面存在重要局限性（表 17）。该试验的女性人数不足，而且大多数患者都是白人。尽管如此，到目前为止，肾结石患病率在白人男性中是最高的。因此，该试验直接为受影响最严重的人群提供治疗决策信息。试验的中位持续时间接近 3 年，但我们不能排除氢氯噻嗪只有在更长的治疗时间后才会对结石形成产生影响的可能性. 事实上，放射学复发分析表明，接受 25 mg 和 50 mg 氢氯噻嗪剂量的患者结石生长或新结石形成的复合发生率最低。为了进一步研究这一发现，我们在两项敏感性分析中测试了氢氯噻嗪剂量对主要终点的影响：第一项分析仅包括基线时未患肾结石的患者，第二项分析仅包括在基线后发生的事件治疗 6 或 12 个月。与主要分析类似，这些附加分析未显示任何显著效果。

鉴于观察到对症状复发缺乏影响，如果试验持续时间延长，氢氯噻嗪治疗 3 年后的任何效果都需要是显著的，才能显示氢氯噻嗪组和安慰剂组在主要终点方面的显著差异1 或 2 年——药物治疗不太可能出现的情况。氢氯噻嗪治疗对基线时没有肾结石的患者的症状复发以及随访期间影像学发现的新结石形成缺乏影响，这一观点得到了支持。我们进行了符合方案分析，以调查在遵守方案的患者中是否存在剂量效应。意向治疗分析和符合方案分析结果的相似性提供证据表明，非医学指征的治疗中断无法解释结果。然而，不依从性的高发生率可能使治疗效果偏向于零假设。同样，随访期间液体和钠的高摄入量，以及尿草酸盐排泄量较基线增加，可能削弱了潜在的有益治疗效果。

51791677809117514