新一代HER2 ADC关键临床竟被喊停？！出人意料又名副其实的ACE登场！

3月刚开启，又有新药研究被喊停！还事关热到起火的靶向HER2抗体偶联药物（ADC）？！

继“神药”DS-8201正式登陆中国，“初代”T-DM1抢先跻身医保，这次国产HER2 ADC——ARX788又整了个大新闻，到底是来泼冷水还是添把柴？赶紧来看~

01、“中国速度”！

关键III期提前终止，上市申请走起

昨日（3月1日），浙江医药发布公告，其子公司新码生物（NovoCodex）研发的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物ARX788，在关键临床ACE-Breast-02研究的预定中期分析中，已达主要疗效终点。据此结果，新码生物拟申请提前终止研究并向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交新药上市申请。

这次所公布的ACE-Breast-02试验是一项随机III期临床试验，旨在比较ARX788与积极对照（拉帕替尼联合卡培他滨）治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌中国患者的疗效与安全性，共有441位患者入组，这些患者皆曾接受过紫杉烷和曲妥珠单抗的治疗。

独立数据监测委员会（IDMC）的中期分析显示，试验达成预定的主要疗效终点，即ARX788组患者与积极对照组相较，其PFS在统计上呈现显著改善。

此前，ARX788已获FDA授予快速通道资格，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，并授予其孤儿药资格以治疗胃癌；还被纳入中国国家药监局药品审评中心（CDE）突破性治疗品种，适应症为：HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。

这次对关键III期的提前“竣工”和火速申请，无一不体现着“中国速度”，不曾想ARX788也曾成“弃子”——ARX788是浙江医药于2013年6月14日与美国安博生物（Ambrx）达成合作并共同研发的新一代单克隆抗体偶联药物，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌等，属于创新生物技术药物。

但Ambrx已于2022年10月宣布暂停ARX788的内部开发，但不希望合作者放弃，仍期待浙江新码在2023年提交ARX788注册申请。

02、ACE之所以为“ACE”：

疾病控制率100%，T-DM1进展后仍获益

而“ACE系列”临床名副其实，在国际舞台上尽显ARX788的ACE潜力：

Ⅰ期ACE-Breast-01临床旨在探索ARX788对HER2阳性乳腺癌的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。在2021 SABCS上公布的研究数据表明，共纳入69例患者，中位治疗线数为4线，在剂量爬坡中所有入组人群的ORR为47.8%。在接受1.5 mg/kg Q3W，即推荐的II期临床推荐剂量的29例患者中，ORR为65.5%，中位DOR为14.4个月，中位PFS为17.02个月。

全球II 期单臂ACE-Breast-03研究则探索了ARX788对于既往接受过T-DM1、T-DXd和/或含图卡替尼方案治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

在2022年SABCS大会上公布的结果显示，ARX788为既往T-DM1治疗期间发生疾病进展（PD）的患者提供了临床获益。4/7例既往经治患者还接受过HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。该项研究确认的ORR为57.1%（4/7例），未确认的ORR为71.4%（5/7例）。DCR为100%（7/7例）。目前ARX788治疗仍在继续，中位治疗时间为7.2个月。

关于ARX788与HER2阳性乳腺癌

ARX788是靶向HER2受体的均一且高度稳定的抗体偶联药物。它将细胞毒素位点特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。通过一系列对细胞毒素AS269的数量、位置和化学键的设计筛选，ARX788在临床前实验中的活性得以最大的优化。且由于使用非天然氨基酸介导的定点偶联方式，ARX788循环毒性更是有显著优势，3级及以上副作用发生率非常低。

乳腺癌是全球最常见的癌症，2020年确诊病例超过200万，导致全球近68.5万人死亡。大约五分之一的乳腺癌病例被认为是HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等多种类型的肿瘤表面，HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，常与乳腺癌的侵袭性疾病和不良预后有关。

参考文献

1.https://www.onclive.com/view/arx788-meets-pfs-end-point-in-her2-metastatic-breast-cancer 2.Zhang J, Ji DM, Shen WN,et al. Safety and anti-tumor activity of ARX788 in HER2-positive metastatic breast cancer patients whose disease is resistant/refractory to HER2 targeted agents (trastuzumab, ADCs, TKIs, and bispecific antibodies): ACE-Breast-01 trial results. 2021 SABCS. PD8-04. 3.Hurvitz SA, et al. ACE-Breast-03: Efficacy and safety of ARX788 in patients with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with T-DM1. Abstract PD18-09.

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