​Nirogacestat用于成人硬纤维瘤治疗的NDA获优先

2月27日，SpringWorks Therapeutics宣布FDA已接受Nirogacestat用于成人硬纤维瘤治疗的NDA，并进行优先审查。Nirogacestat或将成为目前市面上首款硬纤维瘤（desmoid tumors）治疗药物，其处方药使用者费用法案（PDUFA）日期定为2023年8月27日。

硬纤维瘤是一种失能性并可导致毁容的罕见软组织肿瘤。目前而言，硬纤维瘤的治疗方法一般为手术切除，然而在手术切除后肿瘤复发率非常高，导致疗效不佳。目前没有获批疗法治疗硬纤维瘤。

Nirogacestat是一类特异性的γ-分泌酶小分子抑制剂。据报道，γ-分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合体，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。因此，nirogacestat具有治疗硬纤维瘤的潜在可能性。

2017年9月，辉瑞孵化的SpringWorks完成A轮融资并从辉瑞手中获得4款临床在研产品（nirogacestat、mirdametinib、Senicapoc和PF-0445784）的权益。

在治疗包含24名硬纤维瘤患者的1期和2期临床试验中，nirogacestat给药后表现出100%的疾病控制率。2018年6月，nirogacestat被美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格，用于治疗硬纤维瘤。同年11月，该药又获得FDA快速通道资格。

在2019年8月，SpringWorks Therapeutics公司宣布，FDA授予其nirogacestat突破性疗法认定，用于治疗进行性、不可切除性、复发性或难治性硬纤维瘤或深部纤维瘤病成人患者。2019年11月，欧盟委员会（EC）授予nirogacestat治疗软组织肉瘤（soft tissue sarcoma）的孤儿药资格认定。

2022年12月27日，该公司宣布，其已完成向FDA提交有关nirogacestat的新药申请（NDA）。今日，SpringWorks Therapeutics公司宣布，FDA接受其nirogacestat的新药申请，用以治疗硬纤维瘤成人患者。同时，FDA授予此申请优先审评资格，并预计于2023年8月27日前完成审查。

本次NDA的成功主要基于DeFi试验的积极结果。在这一随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，142名患者随机接受一天两次150mg nirogacestat或安慰剂的治疗。主要终点是通过盲态独立中心审查评估的无进展生存期或全因死亡。次要和探索性终点包括安全性和耐受性指标、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、磁共振成像（MRI）评估的肿瘤体积变化和患者报告结果（PRO）的变化。DeFi包括一个正在进行的开放性扩展期。

试验结果显示，nirogacestat达到了临床试验的主要终点，显著改善患者的无进展生存期，将患者疾病进展风险降低71%（HR=0.29，95% CI：0.15-0.55，p<0.001）。而且，临床试验达到所有关键次要终点，包括显著改善客观缓解率和患者报告结果。安全性方面，nirogacestat耐受性良好，安全性可控。证实了nirogacestat作为硬纤维瘤潜在治疗方法的可行性。

此外，除了用于治疗硬纤维瘤，SpringWorks还与多家公司达成研发协议，在多发性骨髓瘤患者中检验该药物与B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法联用的效果。

SpringWorks的首席执行官Saqib Islam博士评论：“硬纤维瘤是一种侵袭性的软组织肿瘤，会给患者带来严重的负面症状，包括持久的疼痛、毁容和截肢。在极少数情况下，当重要器官受到影响时，硬纤维瘤也可能危及生命。今天的报告代表了我们实现目标的一个重要里程碑，即将首个获批疗法带到硬纤维瘤患者群体中。我们期待与FDA分享DeFi试验数据，并在今年晚些时候的医学会议上展示详细的试验结果。”

参考资料：

https://ir.springworkstx.com/news-releases/news-release-details/springworks-therapeutics-announces-fda-acceptance-and-priority

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