输血医学案例研究（10）呼吸困难

Case 10 Breathless

案例10 呼吸困难

一名19岁的 急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia， ALL） 患者在第二次缓解期接受了一名非血缘捐赠者的骨髓移植 。他接着发展成广泛的慢性GVHD和肺与脑曲霉病 （Aspergillosis of the lung and brain）。在移植9个月后切除了脑曲霉菌瘤（Cerebral aspergilloma）。移植一年后，他仍然 患有 严重血小板减少 ，需要偶尔进行预防性血小板输注。在 接受了 1个单位汇集浓缩的血小板（Pooled platelet）后约45分钟 ，他主诉呼吸困难 。呼吸速率为32次/分，脉搏氧(Pulse oximetry)测定显示SaO2为70%；动脉血气分析显示氧分压（PaO2）为3.6kPa，二氧化碳分压（PaCO2）为5.7kPa。血压为125/60mmHg，心率为100次/min。他接受了氧气治疗，并进行了紧急胸部X光检查，显示双侧阴影 （图10.1）。

图10.1 输血相关急性肺损伤（TRALI）的胸部X线检查。注意双侧肺浸润。

患者被转移到重症监护室，接受持续的正压支持、类固醇和利尿剂治疗。心脏超声显示左心室射血分数为58%。呼吸衰竭没有缓解，必须进行呼吸机治疗。 13天后，他去世了 。

Q1. 本病例，最可能的诊断是什么？

A1. 最可能 的诊断是 输血相关的急性肺损伤 （ TRALI ）。输血与呼吸道症状的发生有 密切的时间相关性 ；胸部X光片上的 肺部浸润 提示肺水肿迅速发展。尽管患者年龄较小且无心脏病病史，但由于既往多次化疗，应考虑心力衰竭的诊断。然而，正常的心肌功能排除了由于循环负荷过重而引起的肺水肿。

Q2. 你认为哪些验证性测试有用？

A2. 在大多数TRALI病例中，供体来源的抗体与受体的白细胞抗原反应，引发炎症反应，导致类似ARDS（成人呼吸窘迫综合征）的情况。因此，确认TRALI诊断的 第一步 是 识别在 症状出现前6小时内 所有输注的成分 。捐献者的数量被传送到血液中心，血液中心组织对与该事件相关的捐献者进行检测。

对 捐献者 进行 HLA I类和II类抗体 以及 人类中性粒细胞抗原（HNA）特异性抗体 的筛查。根据有多少供体与假定的TRALI反应相关，检测实验室可能决定对所有供体进行检测，或根据风险等级选择供体进行检测-例如， 女性供体可能首先进行检测 。应尽早获得 受血者的血液样本 用于DNA提取以进行 HLA/HNA基因分型 和/或适于 交叉匹配 的细胞。如果发现供体具有与受血者白细胞上HLA-HNA抗原同源的抗体，或者如果供体血清和受血者细胞之间的交叉匹配是 阳性 的，则认为 供体与TRALI有关 。偶尔，受血者血清中含有针对供体白细胞的抗体，可触发TRALI（“ 反向TRALI ”）；由于白细胞耗竭（Leucodepletion）的频率越来越高，只有在 输注粒细胞后出现急性肺损伤 时，这种情况才具有实际意义。

受牵连的汇集浓缩血小板（Platelet pool)是由 四名捐献者 （其中两名为女性）的棕黄层中产生的。最终离心后，血小板重新悬浮在其中一位女性捐献者的血浆中。 供体残余血浆HLA抗体阴性 ；发现了 抗中性粒细胞抗原3a（HNA3a）的抗体 。受累的 供体血清 和患者粒细胞之间的交叉匹配为阳性 。没有收到另一位女性捐赠者的样本。两名男性捐献者没有输血史，也没有被召回接受检测。本案中涉及的女性捐赠者被永久推迟捐赠。

Q3. 可以采取哪些措施防止TRALI？

A3. 根据 TRALI发病机制 的假设，可以设计非常不同的预防策略。 抗体假设 (Antibody hypothesis)暗示，排除具有HLA/HNA抗体的供体将阻止TRALI； 中性粒细胞启动假说 （Neutrophil-priming hypothesis）表明，减少产品储存或清洗细胞血液产品会产生这种效果。在上述任何一种情况下，许多安全献血者或安全血液制品都可能被排除在外。一种 普遍接受的预防措施 是 永久推迟 与TRALI病例相关的捐献者，或将其血浆仅用于分馏 。英国独特地采用了 优先使用男性血浆 生产FFP和血小板的系统。

自实施这一变化以来，向SHOT报告的TRALI病例以及因TRALI导致的死亡人数稳步减少。2009年，向SHOT报告了14例TRALI，而2003年为36例。两人死亡，一人可能与TRALI相关，另一人或许与TRALI有关。

评论(Commentary)

输血相关急性肺损伤 ( TRALI )被定义为在输血过程中或输血后 6小时内 发生的急性肺损伤，之前没有肺损伤，也没有其他危险因素。急性肺损伤被 定义 为 突发性低氧血症 （室内空气SaO2≤90%；或PaO2/FiO2≤300mmHg），并在 胸部X光片上出现双侧渗透 。如果存在呼吸窘迫综合征的其他危险因素（败血症、休克、创伤、吸入、肺炎等），则诊断TRALI可能非常困难；此类情况可归类为“可能的TRALI”

TRALI被认为诊断不足和报告不足，因此其确切发病率尚未确定。据估计，在输注血浆和血小板时TRALI的发病率在1/5000至1/100，000之间。

TRALI的 发病机制仍存在争议 。一个被广泛接受的假设认为，针对HLA I/II类或HNA抗原的 供体来源的抗体与受体的中性粒细胞结合 ，“激活”它们，将血管活性物质和有毒代谢物释放到肺循环中。罕见的情况下，受体来源的抗体与供体的中性粒细胞发生反应，从而触发相同的机制。另一种假设认为TRALI是一种“ 二次打击 ”现象，即 第一次打击 （如炎症、感染或手术）“触发”中性粒细胞，而 第二次打击 （由血液制品中发现的生物活性脂质和细胞因子引起）激活中性粒细胞并导致肺水肿。也提出了其他机制，如对肺内皮的直接损伤。

TRALI的管理是支持性的，包括氧治疗和血流动力学支持。死亡率估计约为10%。康复的患者不会有长期后遗症。

进一步阅读（ Further Reading)

1. Kleinman S, Caulfi eld T, Chan P, et al. Toward an understanding of transfusion-related acute lung injury: statement of a consensus panel. Transfusion. 2004;44:1744–89.

2. Taylor C, editors. Cohen H, Mold D, et al. On behalf of the Serious Hazard of Transfusion (SHOT) Steering Group. The 2009 Annual SHOT Report; 2010. （完）

给大家补充一些TRALI的相关资料

图1. 输血相关急性肺损伤（ TRALI ）发病中的宿主和输血因素。

第一个打击（First hit)是患者的潜在状况，导致肺中性粒细胞启动(Priming)。相关危险因素位于图左侧。第二个打击（Second hit)是输血，导致内皮细胞的激活和肺中性粒细胞的启动（Priming)，毛细血管渗漏，最终引起肺水肿（图右侧）。一些输血因素与血液制品的类型无关，而其他输血因素则与血液制品类型有关。HLA：人类白细胞抗体、HNA：人类中性粒细胞抗体、RBC：红细胞、FFP：新鲜冷冻血浆

图2. 输血相关急性肺损伤（TRALI）的发病机制 。

在综合征的预备期 (Prephase)（左侧），是第一次打击 (First hit)，为全身性打击。中性粒细胞通过从上调的肺内皮释放细胞因子和趋化因子而被吸引到肺。

L-选择素发生松散结合。通过 E-选择素 和血小板衍生的 P-选择素 以及 细胞内粘附分子 （ICAM-1）实现牢固的粘附。 在该综合征的 急性期 (Acute pahse)（ 右侧 ），为 第二次打击 (Second hit)，导致肺室炎症。中性粒细胞粘附在受损的毛细血管内皮上，并通过间质边缘进入充满富含蛋白质水肿液的空气腔（Air space)。在空气腔中，存在细胞因子，白介素-1、-6和8（IL-1、IL-6、IL-8）的分泌，这些细胞因子在局部作用以刺激趋化性并激活中性粒细胞，从而形成弹性蛋白酶-α（1）-抗胰蛋白酶（EA）复合物。 中性粒细胞 可以释放氧化剂（Oxidants)、蛋白酶(Protease)和其他促炎分子，如血小板活化因子（PAF），并形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。

此外， 凝血系统发生激活 ，通过凝血酶-抗凝血酶复合物（TATc）的增加来体现，而 纤溶系统发生减低 ，通过纤溶酶原激活物活性（PAA%）的降低来体现。最终结果是富含蛋白质的水肿液流入肺泡，伴随表面活性剂（Surfactant)失活。

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