TNF抗体 | 肿瘤抗炎治疗

2022年10月的Nature Communications发表了Mark G. Kris（纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤学专家，两次获得《纽约》杂志Top Doctors）领导的1项1期临床试验，结果表明使用certolizumab（TNF-α抑制剂）联合化疗，治疗stage IV肺腺癌，获得56% PR，并于2022年10月19日开始2期临床研究（NCT04991025）。

TNF研究简史

1975 年纪念斯隆凯特琳癌症中心的Carswell、Old等人分离并确认TNF-α是导致内毒素诱导的实验性肿瘤出血性坏死的因子 (Proc Natl Acad Sci U S A, 1975) 。

TNF相关研究（Nat Metab. 2021 Oct;3(10):1302-1312.）

导致TNF分离的研究路线可以追溯到William Coley (肿瘤免疫治疗先驱） ，其1896年开始使用细菌提取物治疗癌症患者。虽然Coley报告的临床病例系列的有效性存在争议，但他的工作提示有可以引起肿瘤坏死的因子（Coley's toxins）存在。

1944 年的进一步研究表明，脂多糖（LPS）内毒素是细菌提取物中的活性剂，可诱导苯并芘诱导的小鼠皮肤肿瘤模型发生坏死。

1962 年，研究人员发现，经内毒素处理的动物的血清也会诱导肿瘤坏死，这意味着细菌内毒素可诱导一种作用于肿瘤的“肿瘤坏死因子”。1975年Carswell等分离出来该因子。 1984年人TNF的基因被克隆（Nature），1985年小鼠TNF的基因被克隆（ Nucleic Acids Res）。通过确定TNF的序列，发现其与cachectin序列相同，cachectin是一种在感染期间介导急性休克和慢性恶病质的因子。 后来anti-TNF抗体被用于RA等自身免疫性疾病的治疗，比如蝉联多年药王的阿达木单抗2002年获批。

TNF与肿瘤治疗 TNF治疗肿瘤需要高剂量

从TNF的命名可知，早期大家认为TNF将是一种有前途的抗癌疗法。但是后来在临床试验中，系统给药的TNF可引起急性休克，但没有抗肿瘤反应。究其原因，发现人体TNF的生理血清浓度为10 pg/mL，而这些临床试验中TNF血清浓度为10 ng/mL。现在已知，高剂量TNF引起的出血性肿瘤坏死主要是由TNF的促凝作用介导，导致肿瘤 血管内血栓 形成。 TNF已被证明可在体外诱导内皮细胞凋亡，如果这一过程发生在体内，它可能是高剂量TNF诱导出血性肿瘤坏死的另一种机制。

生理水平TNF是促肿瘤因子

与TNF作为一种潜在的抗肿瘤治疗方法的研究同时，20世纪80年代末开始出现的证据表明，TNF可能也是一种肿瘤促进因子 。患者来源的慢性粒细胞白血病细胞可产生TNF并将其作为自分泌生长因子。另一项研究表明低剂量TNF会诱导血管生成，这是一个意外的发现，因为高剂量TNF会导致肿瘤血管床的破坏。 自20世纪90年代末以来的研究表明，TNF在生理水平上 （与用于抗肿瘤治疗的TNF超生理上水平相反） 在肿瘤发生中起着重要作用，给小鼠使用TNF抑制剂，对聚氨酯诱导的肺肿瘤和与化学诱导的结肠炎相关的结肠肿瘤有保护作用。

TNF抑制剂用于肿瘤治疗

目前的研究显示，TNF抑制剂主要起抗肿瘤活性，但也会对Th1型细胞、CD8+初始T细胞、树突状细胞有一定的抑制作用，具体如下图所示。

Nat Rev Rheumatol . 2021

Mark G. Kris的研究

纪念斯隆凯特琳癌症中心选择了晚期非小细胞肺癌（IV期肺腺癌），所以首先了解一下肺腺癌及肺癌分期：

肺腺癌及临床分期

鳞癌和腺癌约占全部原发性肺癌的 80%左右，其中腺癌约占肺癌的 40%～55%，在许多国家已经超过鳞癌成为最常见的肺癌类型。

原发性肺癌诊疗指南（2022年版）

有效性

对16例患者进行了反应评估。观察到9例PR（9/16；56%，95% CI 30-80%）。中位反应持续时间为9.0个月（范围为5.9至42.6个月）。中位PFS为7.1个月（95% CI为6.3~NR）。中位OS为22.6个月（95% CI为12.7至NR）。

 Nat Commun . 2022 

为什么选择化疗(（cisplatin+pemetrexed))联用

化疗会诱导上皮细胞TNF-α的表达，进而刺激肺癌细胞产生趋化因子CXCL1/2，进而招募有CXCR2表达的髓系抑制细胞浸润肿瘤微环境，介导化疗耐药。

 Nat Commun . 2022 

和已有研究比较

局限性，本研究是单臂研究，因此和历史数据比较：

platinum+ pemetrexed: ORR 30.6%, 中位PFS 4.8–5.3月, 中位OS  10.3–12.6月

KEYNOTE189（Pemetrexed+Platinum Chemotherapy With or Without Pembrolizumab）, ORR 18.9%, 中位PFS 4.9 月, 中位 OS 11.3 月。  

简评 ：斯隆凯特琳癌症中心的结果，显示出了一定的有效性，因而也着手开始了2期临床。但是TNF-α抑制剂会抑制初始CD8+T细胞向CTL的分化，因而长期用药是否会导致CTL数量不足，引起免疫抑制？是一个需要考虑的问题。

参考资料

Jiajie Hou et al，Targeting cancer-promoting inflammation — have anti-inflammatory therapies come of age?，Nat Rev Clin Oncol . 2021 May;18(5):261-279. 

Pennica Det al.Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature312, 724–729, doi:10.1038/312724a0 (1984).

Fransen Let al.Molecular cloning of mouse tumour necrosis factor cDNA and its eukaryotic expression. Nucleic Acids Res13, 4417–4429, doi:10.1093/nar/13.12.4417 (1985). [PubMed: 2989794]

Allen Y Chen et al,TNF in the era of immune checkpoint inhibitors: friend or foe? Nat Rev Rheumatol . 2021 Apr;17(4):213-223. 

Carswell EA et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci U S A, 1975, 72, 3666–3670, doi:10.1073/pnas.72.9.3666

Paul K Paik et al, Phase I trial of the TNF-α inhibitor certolizumab plus chemotherapy in stage IV lung adenocarcinomas, Nat Commun . 2022 Oct 15;13(1):6095.

来源： 闲谈 Immunology 2022-10-27

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