任万华教授：关注非活动乙肝表面抗原携带人群

非活动性表面抗原携带（inactive HBsAg carriers，IHC）人群常年来被认为是处于“灰区”状态的人群，中西方对其认识存在一定差异。西方观点认为此类人群疾病进展相对缓慢，预后较好，暂不需要抗病毒治疗；而中国越来越多的研究提示此类人群同样为需要抗病毒治疗的“重点人群”，追求临床治愈成了更高更重要的目标。

在“第十四届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”中，山东第一医科大学附属山东省立医院任万华教授作“关注非活动乙肝表面抗原携带人群”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

非活动性HBeAg阴性慢性HBV感染者的定义

根据慢性HBV感染自然病程分期，非活动期HBeAg阴性慢性HBV感染者，即非活动性HBsAg携带状态，简称IHC人群，属于慢性HBV感染自然病程第三个阶段。不同指南对IHC人群的定义略有差异，但内涵基本相同。其中，中国指南对IHC人群的定义是：HBsAg<1000IU/ml，HBV DNA<2000IU/ml，ALT正常，HBeAg阴性，HBeAb阳性，肝脏无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化。

HBeAg阴性慢性HBV感染者治疗的必要性

1. 西方观点：欧美、亚太指南多建议IHC人群不治疗

理由：（1）与CHB患者相比，欧美IHC人群疾病进展相对缓慢，预后较好。根据在高加索人群中近20年的随访研究显示：HBV DNA低于检测下限的HBsAg清除率可达32%-45%；肝硬化、HCC发生率及肝脏相关致死率与健康人群近似；无明显肝组织病变；（2）尚无特效的治疗方法：主要治疗药物仍为口服核苷（酸）类似物（HBsAg清除率<1%），和聚乙二醇干扰素α（HBsAg清除率3%~5%）；无疗效突破性药物产生。

但是，2016年美国对369例HBsAg阳性患者平均随访7年，发现死亡者中，不符合指南治疗标准者HCC死亡占53%～80%，非HCC死亡占30%～73%；2019年韩国对3624例未治疗的慢性HBV感染者的多中心队列研究中（中位随访4.6年），不符合治疗标准者HCC死亡占33.5%～64%。基于此，我国于2022年发布《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，全面扩大抗病毒治疗的适应证。

2. 中国观点：中国IHC人群迫切需要治疗

▪ 患者人群基数大：（1）中国IHC人群已超3000万，IHC治疗迫在眉睫。（2）随着年龄的增长，IHC人群比例不断提高。鼓楼医院研究发现，IHC人群随着乙肝患者年龄增长，比例不断提高，且女性患者比例高于男性。

▪ 疾病进展风险高：（1）IHC人群具有较高病毒再激活和肝硬化发生风险。中国台湾对1965例IHC人群平均随访11.5年，其中16%出现病毒再激活，出现病毒再激活的患者20年肝硬化累积发生率达46%，所有受试者25年肝硬化累积发生率达15%。另一项中国的研究发现，IHC中有14%-24%可能进展为HBeAg阴性慢乙肝，近20%可能逆转为HBeAg阳性；慢乙肝国内多项研究证实，25%～62%的IHC存在中重度肝脏纤维化改变，3.3%～62%存在中重度肝脏炎症，甚至有10%左右存在肝硬化的发生。（2）庄辉院士团队与广东省中医院团队合作，对符合血清生化指标的“非活动期”HBV感染者进行肝活检组织病理学分析发现，59%的患者肝脏存在中重度炎症和纤维化。

▪ 肝癌发生风险高：（1）IHC亚裔人群肝癌发生风险显著高于欧洲人群：IHC人群肝癌发生风险存在种族差异，研究显示：亚洲患者发生肝癌的风险是欧洲患者的10倍（分别为0.2/100人·年和0.02/100人·年）。（2）IHC人群肝癌和肝病相关死亡风险显著高于健康人群。我国台湾一项研究对1932例IHC人群进行平均13.1年的随访，发现此类患者的肝癌发生风险和肝病相关死亡风险是健康人群的4.6倍和2.1倍。

▪ 中国循证医学证据丰富：

三、IHC人群临床治愈策略

1. 多项研究发现PEG IFN治疗IHC人群48周HBsAg清除率达30%以上

北京佑安医院63%的患者基线HBsAg<500IU/ml，32%HBsAg<100IU/ml；西安交大二附院数据61%的患者基线HBsAg<500IU/ml，39%HBsAg<100IU/ml；德阳人民医院数据74%的患者基线HBsAg <100IU/ml。最新荟萃分析指出，PEG IFN治疗IHC人群48周总体HBsAg清除率为47%，HBsAg血清学转换率为26%。

2. IHC人群每年近2%的患者HBsAg自发清除

3. IHC人群应用PEG IFN治疗的效果显著优于不治疗患者

4. 停药后随访24周，HBsAg清除率仍持续上升

北京地坛医院和西安交大二附院随访24周数据显示，PEG IFN治疗IHC人群，停药后随访24周，其HBsAg清除率仍会呈现逐渐上升趋势。

5. 影响PEG IFN治疗IHC人群HBsAg清除的相关因素

单中心研究发现：（1）基线HBsAg水平影响PEG IFN治疗IHC人群的HBsAg清除；（2）基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高；（3）基线HBV DNA<20IU/ml，临床治愈率更高；（4）24周HBsAg水平和下降幅度与HBsAg清除相关性最高；（5）应用PEG IFN治疗，12/24周HBsAg水平显著下降；（6）治疗过程中ALT下降水平与临床治愈密切相关；（7）PEG IFN治疗IHC患者96周HBsAg清除率显著高于48周治疗（已治愈患者可巩固治疗24周后停药）；荟萃分析指出，随着PEG IFN疗程的延长，获得HBsAg清除的概率更高。

四、总结

1. 现有循证医学证据的不断丰富，为IHC人群的治疗提供大量循证依据；

2. 基线HBV DNA<20IU/ml，基线、12周和24周HBsAg水平较低，12周ALT升高，12周和24周HBsAg水平较基线下降幅度较大，均为HBsAg清除的独立预测因子。部分研究显示24周HBsAg水平和较基线下降幅度与疗效相关性更高，但是具体的阈值（cut-off值）仍需进一步探索研究；

3. 新型疗效预测指标的探索，为我们进一步提高IHC患者临床疗效提供了参考价值；48周疗程后，适当延长治疗有益于提高患者临床获益，哪类患者更适合延长治疗，仍需探讨。

参考文献 

1. 庄辉.不确定期慢性乙型肝炎应否治疗?[J].临床肝胆病杂志,2021,37(9):2033-2036.

2. Chu CM, Liaw YF. Incidence and risk factors of progression to cirrhosis in inactive carriers of hepatitis B virus. Am J Gastroenterol. 2009 Jul;104(7):1693-9.

3. Cao Z, Liu Y, Ma L, et al. A potent hepatitis B surface antigen response in subjects with inactive hepatitis B surface antigen carrier treated with pegylated-interferon alpha. Hepatology. 2017, 66(4):1058-1066.

4. Wu F, Lu R, Liu Y, et al. Efficacy and safety of peginterferon alpha monotherapy in Chinese inactive chronic hepatitis B virus carriers. Liver Int. 2021 Sep;41(9):2032-2045.

5. Song A, Liu Y, Cao Z, et al. Clinical Features and T Cell Immune Characteristics of Postpartum Hepatitis Flare in Pregnant Women With HBeAg-Positive Chronic HBV Infection. Front Immunol. 2022 Apr 14;13:881321.

专家简介

任万华 教授

医学博士 主任医师  山东大学博士生导师

山东第一医科大学附属山东省立医院感染科主任

山东第一医科大学传染病学系主任

汇基医疗技术咨询中心首席专家

亚太肝病诊疗技术联盟副理事长兼山东省联盟理事长

中华医学会感染病学分会委员

中华医学会肝病学分会委员

中国医师协会感染科医师分会委员

中华预防医学会感染性疾病防控分会委员

山东省医学会第十四届理事会理事

山东省名医

山东省立医院知名专家

山东省医师协会感染科医师分会主任委员

山东省医学会肝病学分会主任委员

本文图片来自于授课幻灯，整理/肝胆相照平台 审校/任万华教授

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