卵圆孔未闭封堵能够减少短暂性脑缺血发作（TIA）么？

《亚青结构前沿速递》(结构速递)是由亚太结构青年俱乐部发起的一档专题栏目，旨在为行业传递最新的结构性心脏病前沿信息。栏目每周从全世界顶级刊物中选取一篇代表性的文章，翻译其摘要，配予精美图片，并进行解读，于每周六发布。

作者：陈东鹏，白元（上海长海医院）

点评嘉宾：朱航（解放军总医院第一医学中心），何璐（西安交大第一附属医院结构性心脏病科）

近些年多项随机对照试验结果显示，高危卵圆孔未闭 (patent foramen ovale, PFO)患者伴发不明原因卒中行经导管PFO封堵术，在降低卒中复发风险上效果优于单纯药物治疗。但是PFO封堵能否预防或减少短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack, TIA)一直存在争议。2023年初在The American Journal of Cardiology杂志上刊登的关于经导管PFO封堵术在TIA患者中的应用的研究，为我们对TIA伴有PFO的患者二级预防方案的选择提供了一些可参考的临床经验。

文章题目：  在短暂性脑缺血发作患者中行经导管卵圆孔未闭封堵术（Transcatheter Patent Foramen Ovale Closure in Patients With Transient Ischemic Attack）

文章来源：Am J Cardiol. 2023 Jan 15;187:148-153. doi: 10.1016/j.amjcard. 2022.10.044. Epub 2022 Nov 29.

主要内容

研究意义：PFO患者伴发不明原因卒中行经导管PFO封堵术，在降低卒中复发风险上的效果优于单纯药物治疗。但是TIA患者行PFO的封堵的有效性一直没有得到证实，主要原因是大多数以TIA为主要神经系统事件的PFO患者常被排除在随机对照试验之外。本研究分析了TIA患者行经导管PFO封堵术临床效果，探讨了此类TIA患者的临床特征、手术资料以及长期随访结果。对比了TIA组与卒中组患者的基线资料，从而探讨TIA患者行经导管PFO封堵术的远期收益。

研究目的  ：回顾性分析加拿大、法国2个中心，接受经导管PFO封堵术的TIA组患者与卒中组患者资料，分析了接受经导管PFO封堵术的TIA患者的临床特点、手术特征以及长期结果，进而为临床诊疗工作提供参考意见。

研究方法  ：收集加拿大和法国的2个中心数据库中2001年至2020年的1012名在脑血管事件后接受PFO封堵术的患者资料。根据脑血管事件以及PFO封堵的原因，将患者被分为2组：TIA组(n=183 [18%])和卒中组(n=829[82%])，分析其临床特点、手术特征、出院带药。随访时间中位数为3(2-8)年， 98%的患者完成了随访，随访其术后并发症如：血栓栓塞、心律失常、出血等事件发生情况，并进行统计学分析。

研究结果  ：

①临床基线特点：TIA组的反常性栓塞风险(Risk of Paradoxical Embolism, RoPE)评分低于卒中组(6.1 vs 6.9, p <0.001)。其余基线资料，TIA组和卒中组患者之间没有显著差异。

表1 研究人群的基线资料

②手术特征：TIA组和卒中组的手术成功率为100%，两组患者中绝大多数使用了Amplatzer PFO封堵器，在其他类型封堵器的应用上，TIA组中Amplatzer ASD封堵器(Abbott)的使用频率更高(10.9% vs 3.3%, p <0.001)。卒中组中Occlutech封堵器（Occlutech, Schaffhausen, Switzerland）使用频率更高(10.7% vs 5.4%, p = 0.030)。

③术后用药：TIA组和卒中组大多数患者在服用阿司匹林后出院(90% vs 90%, p=0.923)，使用P2Y12抑制剂(33.7% vs 47.2%, p=0.001)和口服抗凝药(6.7% vs 15.2%, p=0.024）较少。阿司匹林(69.4% vs 68.4%, p=0.807)、P2Y12抑制剂(8.3% vs 8.5%, p=0.962)的术后使用没有差异，但TIA组患者口服抗凝药的使用率低于卒中组(5.4% vs 11.4%, p=0.031)。TIA组和卒中组PFO术后残余分流没有差异(2.0% vs 3.8%, p=0.286)。

表2 研究人群的手术情况及出院带药

④术后随访：术后并发症如房颤、栓塞事件、封堵器移位、心内血栓、局部出血等发生率没有差异。

a)TIA组术后发生2起TIA事件，卒中组10起TIA事件(0.17 vs 0.28, p=0.557)；TIA组术后发生了1起卒中事件，卒中组术后发生了6起事件(0.08 vs 0.17, p=0.584)；TIA组术后死亡4例，卒中组术后死亡14例，以上死亡都不是心血管事件引起的（0.33 vs 0.39, p=0.828）。根据RoPE评分，两组中观察到的卒中/TIA事件发生率远低于预期。

b)TIA组和卒中组房颤发生率(0.42 vs 0.73, p=0.266)、深静脉血栓形成/肺栓塞发生率（0.16 vs 0.16, p=0.949）和出血事件(0.86 vs 0.71, p=0.599）无差异。

表3 PFO封堵术后临床事件情况

图1 RoPE评分预测卒中/TIA复发事件发生率与研究中观察到的差异

图2 10年随访临床事件的 Kaplan-Meier 曲线，图A=死亡；图B=脑血管事件；图C= 深静脉血栓形成和肺栓塞；图D=心房颤动

局限性  ：该研究是回顾性数据分析，需要一个设计合理的前瞻性临床试验，来比较PFO相关TIA患者和未接受PFO封堵术的TIA患者，以适当得出PFO封堵术对PFO相关TIA患者有效的结论。

结论  ：接受PFO封堵术的TIA患者与卒中患者具有相似的临床特点，包括反常栓塞风险评分高（均高于6分），TIA组的评分略低，这可能是因为TIA组缺乏脑梗塞的神经放射学证据。经导管PFO封堵术是一种安全的手术PFO——成功率100%、术后并发症发生率低等。TIA组PFO封堵术的结果和长期临床结果与卒中组相似，神经系统事件复发的概率非常低，远低于基于风险评分的预期。因此，PFO相关TIA患者中，经导管PFO封堵术与隐源性卒中患者一样可有效预防复发性临床事件。

专家点评 朱航教授   解放军总医院第一医学中心    

短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack, TIA）是颈动脉或椎-基底动脉系统发生短暂性的血液供应不足，引起局灶性脑缺血，导致突发性、短暂性、可逆性的神经功能障碍[1]。目前，TIA被认为是脑梗死的先兆症状，TIA的早期阶段是发生脑梗死的高危时期  [2]  。有研究显示：在TIA发生后24小时内有5%的患者发生脑梗死，48小时内有5%的患者发生脑梗死，1周内有10%的患者发生脑梗死，1个月内有9%的患者发生脑梗死，3个月内10%～20%的患者发生脑梗死。因此，积极寻找TIA进展为脑梗死的危险因素并对其进行早期干预，是临床研究的重点。

经过神经内科医生多年不懈的努力，目前发现TIA进展为脑梗死的危险因素包括：血压的大幅度波动、控制不佳的血糖、不稳定的颈动脉斑块、重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，以及没有接受规范抗凝治疗的房颤等等。而在中青年TIA患者中，卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)的作用越来越受到临床的关注。PFO患者伴发不明原因卒中行经导管PFO封堵术，在降低卒中复发风险上效果优于单纯药物治疗，已经是临床共识。但是对TIA患者进行PFO封堵的有效性，一直没有得到有力的循证证据支持。那么TIA患者的卵圆孔未闭，究竟堵还是不堵呢？

2023年初在《The American Journal of Cardiology》刊登的这项关于经导管PFO封堵术在TIA患者中的应用研究，就在试图回答这个问题。该研究回顾性分析了加拿大和法国的2个大学护理中心数据库中，2001年至2020年的1012名在脑血管事件后接受PFO封堵术的患者资料。分析结果显示：TIA组PFO封堵术的结果和长期临床结果与卒中组相似，神经系统不良事件的复发率显著降低，远低于基于风险评分的预期。因此作者认为：PFO相关TIA患者中，经导管PFO封堵术与隐源性卒中患者一样可有效预防复发性临床事件。

在阅读这篇文献后，我的体会有以下几点：

⑴该研究参考了RESPECT研究、DEFENSE-PFO等研究的入排标准，通过临床表现、解剖学特点以及影像学特征对PFO进行评估，纳入患者均为高危PFO患者，TIA组的平均RoPE评分为6.1分。所谓的高危，就是指PFO与卒中的相联程度。对PFO的高危程度进行评估至关重要，封堵的PFO越高危，预防卒中的效果将会更理想。TIA组PFO封堵术后复发神经系统事件的发生率明显降低，得益于PFO评估得当；

⑵ TIA患者的卵圆孔未闭，究竟堵还是不堵呢？这项研究还是不能给出满意的答复。毕竟该研究只是一项回顾性数据分析，回答这个问题还需要设计合理的前瞻性临床试验，来比较PFO相关TIA患者和未接受PFO封堵术的TIA患者，以适当得出PFO封堵术对PFO相关TIA患者有效的结论。但是TIA患者的主观症状通常缺乏量化指标，导致入组标准很难界定。引发TIA的临床因素很多，临床中不易发现、统计学中不易去除混杂因素的影响。因此，相关的前瞻性临床试验的设计与开展存在诸多困难。我们离这个问题的最终答案，仍有不小的距离；

⑶TIA主要病因与发病机制分为血流动力学型和微栓塞型，微栓塞型TIA又分为动脉-动脉源性和心源性，卵圆孔未闭只是微栓塞型TIA的致病因素之一。鉴于我们尚无PFO封堵治疗TIA优于单纯药物治疗的确切循证证据，因此目前对于并无卒中史的TIA患者，封堵卵圆孔未闭还应慎之又慎。

参考文献

[1]  Zhang C, Zang Y, Hu L, et al． Study on the risk prediction for cerebral infarction after transient ischemic attack: A STROBE compliant study [J]. Medicine (Baltimore),2020,99(11): e19460.

[2]  Huan Y，Chaoyang Z，Kai D，et al． Predictive Value of Head-Neck CTA Combined with ABCD2 Scale Score for Patients with Cerebral Infarction of Vertebrobasilar Transient Ischemic Attack (TIA)［J］. Med Sci Monit, 2018, 24: 9001-9006.

[3]  Zhou Y，Pan Y，Wu Y，et al． Effect of Estimated Glomerular Filtration Rate Decline on the Efficacy and Safety of Clopidogrel With Aspirin in Minor Stroke or Transient Ischemic Attack: CHANCE Substudy ( Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) ［J］． Stroke，2016，47 ( 11 ) :2791-2796．

何璐教授   西安交通大学第一附属医院结构性心脏病科    

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是指因颅内血管病变引起的短暂性、局灶性脑、脊髓或视网膜神经功能缺损，大多数患者临床症状可在 1～24h内缓解，一般不会遗留神经功能缺失症状或体征。  随后的研究发现，约1/3的患者可以进展为脑梗死，许多根据临床症状被诊断为TIA的患者，其相应脑组织DWI却显示高信号，不符合传统TIA的定义，DWI出现急性脑梗死的非TIA诊断还未统一规范命名，所以对于TIA仍需要更多的临床研究。  TIA常见的危险因素有年龄、高血压病、高脂血症、糖尿病、冠状动脉疾病等，而近年来随着对PFO研究的深入，PFO被认为与TIA也有一定的关系，但尚无统一的评判标准。  关于 TIA与PFO的临床研究较少，临床上仍需较多的努力，明确PFO在TIA中所起作用，对于有针对性的治疗脑血管疾病具有非常重要的意义。  

2023年初，美国心脏病杂志（Am J Cardiol）上关于TIA患者的PFO究竟是堵还是不堵的论著，得出了有意思的结论。接受PFO封堵术的TIA患者与卒中患者具有相似的临床特点，包括RoPE评分高（均高于6分）；而TIA患者因缺乏脑梗死的神经放射学证据，RoPE评分略低。此外，TIA组经导管PFO封堵的结局和长期临床结果与卒中组相似，复发神经系统事件的发生率非常低，远低于基于风险评分的预期。从而进一步证明了经导管PFO封堵是一种安全的手术（手术成功率100%、并发症发生率极低）。因此，PFO相关TIA患者中，经导管PFO封堵可有效预防脑血管事件复发。

因此，对于合并PFO的TIA患者，其PFO究竟是堵还是不堵，主要还是在于PFO和TIA关系之间的评估。笔者认为，经过神经内科、心血管内科、超声医学、医学影像科等多学科评估组的评估，对于年轻、既往有PFO相关卒中或TIA反复发作者，具有大量右向左分流的PFO，全面评估后仍找不出TIA的相关病因，在充分评估手术的风险和获益后，可适时推荐经导管PFO封堵术。对于有TIA病史且既往无PFO相关卒中的患者，不建议常规关闭PFO；对于年龄18～60岁，反复发作的TIA且未找到其它明确原因者，若患者高度重视不确定的益处和低手术风险，可以选择关闭PFO。

专家介绍

白元 上海长海医院

上海长海医院心血管内科副主任，副主任医师，副教授，硕士生导师，住培医师导师。

中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员，中国人体健康科技促进会结构性心脏病专业委员会副主任委员，中国生物医学工程学会心律学分会左心耳封堵学组成员，中国房颤中心联盟第一届左心耳封堵工作委员会委员，中国心血管医师创新俱乐部（CCI）青年会员，亚太结构性心脏病青年俱乐部黄金会员、上海市房颤联盟培训专家组专家，全军心血管疾病介入诊疗质量控制委员会第四届委员会先心及结构性心脏病介入工作组组员。

长期从事心血管疾病的诊疗工作，并以结构性心脏病和冠心病介入治疗作为主要专业方向，2017年赴德国H-G-W医院进修心血管介入技术。荣立个人三等功一次，被评为全国住培优秀带教老师、上海市住培优秀带教老师和第二军医大学吴孟超式优秀青年，获上海市医学科技奖二等奖一项，军队科技进步二等奖一项，参编专著30余部，发表论文50余篇，授权专利5项。

朱航 解放军总医院

解放军总医院心血管病医学部结构性心脏病科副主任，副主任医师，副教授，意大利圣多纳托医学研究医院访问学者。南开大学医学院、南方医科大学、解放军医学院、华南理工大学医学院研究生导师。

中华医学会心血管内科分会大血管组委员，中国人体健康科技促进会结构性心脏病委员会秘书长，全军介入质控委员会委员。

长期从事结构性心脏病及肺血管疾病的微创介入治疗，目前已完成相关微创介入手术5000余台，积累了丰富的结构性心脏病与肺血管疾病介入手术经验。完成全球首例远程超声机器人引导下卵圆孔未闭封堵术、全球首例肺动脉栓塞激光消蚀术，设计研发全球首例Mixed Reality +5G全息投影技术指导下远程静脉滤器植入术。参与撰写《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》《COVID-19疫情期间晕厥儿童及青少年直立倾斜试验的实施建议》《经动脉心血管介入诊治中含碘对比剂相关不良反应防治的中国专家共识》。主持国家自然科学基金等国家、军队及省部级课题6项，主编专著5部，发表专业论文60余篇，其中SCI收录20余篇。

设计实施全军首例虚拟现实技术结合远程介入机器人卫勤救治演习、全军首例混合现实影像技术与超声机器人远程救治演习，荣立个人三等功一次，当选“解放军总医院军事训练先进个人”。

何璐 西安交通大学第一附属医院

西安交通大学第一附属医院结构性心脏病科，医学博士。现任中国人体健康促进会结构性心脏病专业委员会委员、亚太结构性心脏病青年俱乐部银晶会员、西安医学会结构性心脏病分会青年委员会常委、中国老年保健医学研究会心脏学会西部左心耳封堵联盟秘书兼委员。主要从事结构性心脏病的介入治疗，平均每年独立完成先心病介入治疗400余例。近年来在SCI期刊发表论文20余篇，其中第一作者或通讯作者发表SCI论文11篇；在国内核心期刊发表论文30余篇，参编专著6部。主持陕西省科技计划项目1项、西安市科技计划项目1项，院级新医疗新技术1项，先后参与多项国家自然科学基金和省级基金的科研工作，获发明专利2项，实用新型专利1项。

陈东鹏 上海长海医院

中国人民解放军九一八九二部队医师，现于长海医院全科医学科进行规范化培训。硕士在读，研究方向卵圆孔未闭介入治疗。

来源：APSH青年俱乐部

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