非心脏手术后心肌损伤早期监测标志物研究进展

朱宇彤嵇富海

苏州大学附属第一医院麻醉科，苏州 215006

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(01):105-109.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220913‑00723

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【综述】

随着麻醉水平的提高，麻醉相关死亡率已大幅度下降，但进一步降低围手术期患者死亡率仍然是优化麻醉干预的出发点，患者术后的主要死亡原因是多器官功能衰竭，其中非心脏手术后心肌损伤（myocardial injury after non‑cardiac surgery, MINS）具有较为重要的影响。

本文主要从早期监测MINS标志物方面进行综述，为探索新型心肌损伤血标志物提供思路和参考。

1 MINS的定义、发生率及危害

目前研究认为，MINS是指非心脏手术后30 d内发生的，由心肌缺血所引起的心肌损伤，发生率约18％，可能是非心脏手术后患者死亡的主要原因。一项前瞻性队列研究对比了发生MINS患者与未发生MINS患者的术后心血管意外事件发现，发生MINS的患者术后出现非致命性心搏骤停（比值比14.58，95%CI 5.75~37.02，P<0.001）、充血性心力衰竭（比值比10.34，95%CI 7.99~13.37，P<0.001）和卒中（比值比4.66，95%CI 2.87~7.58，P<0.001）的风险较未发生MINS的患者显著增高。

由此可见，MINS的危害较大，对MINS进行早期监测至关重要。

2 MINS的诊断、监测及其局限性     

目前对MINS的诊断标准并未达成共识，根据心肌梗死的第4个通用定义，除了急性心肌肌钙蛋白（cardiac troponin, cTn）升高外，诊断心肌梗死还需要缺血症状或体征，如ECG改变和影像学证据。然而在非心脏手术中，急性心肌缺血患者大多无症状，故MINS的诊断标准确立为在非心脏手术期间或术后的30 d内，在无非缺血性病因的证据下，患者术后cTn升高，不需要患者出现心肌缺血症状或ECG改变（如缺血性症状、缺血性ECG变化）。cTn诊断MINS有明确的cut‑off，有研究通过cTn对非心脏手术术后30 d患者病死率独立预测的相关性进行了分析，得出了通过cTn诊断MINS的临界值，即cTnT峰值超过0.03 µg/L或cTnI峰值>0.06 µg/L。

MINS多发生于术后48 h内，绝大多数MINS患者无典型的心肌缺血症状及ECG改变，或处于镇静镇痛、机械通气的状态，易被忽视或误诊。

目前对MINS的监测主要通过心肌损伤血液标志物的测定，如AST、乳酸脱氢酶、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、B型利钠肽及其前体、cTn及高敏心肌肌钙蛋白（high‑sensitivity cardiac troponin, hs‑cTn）等，其中，cTn因敏感度高、特异性强、发病后出现较早、持续时间长，目前是诊断心肌损伤较好的血液标志物。随着对hs‑cTn的进一步研究，发现其对心肌损伤检测的敏感度更高、变异性小，更有助于MINS的早期发现和诊断。鉴于升高的术后cTn与术后30 d病死率增加相关，最近的一项指南强烈建议在术后3 d对心血管事件风险>5%的患者进行cTn的早期监测和筛查。

心力衰竭、肺栓塞、脑卒中、脓毒血症及肾功能衰竭等疾病均会使hs‑cTn升高，可见hs‑cTn检测虽大大提高了诊断的敏感度，但特异性仍不高，易导致对其他疾病的误诊，延误治疗；此外，有研究者认为，对于一些术前cTn已有升高的非心脏手术患者，术后cTn的升高并不能证明急性心肌损伤的发生。因此，术后通过cTn检测心肌损伤仍存在争议。

3 新型心肌损伤血液标志物进展及其检测的可行性

近年来，研究发现了一些预示心肌损伤的新型血液标志物，可能对早期监测心肌损伤有参考价值。

3.1　心脏型脂肪酸结合蛋白（heart‑type fatty acid binding protein, hFABP）

hFABP在心肌损伤后1 h内即可在血液中检测到，是心肌损伤敏感的早期血液标志物，但特异性低于cTn，不适合独立用于对急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的早期诊断。近年有研究认为，hFABP联合hs‑cTn用于心肌损伤的早期监测有很好的实用价值。也有研究认为，hFABP是非心脏手术后心肌缺血再灌注损伤的早期预测因子。但在hFABP被公认为心肌损伤准确、可靠的血液标志物之前，仍然需要更多临床试验来确定国际统一的诊断临界值。

3.2　缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin, IMA）

急性心肌缺血会诱导主要蛋白质发生变化，包括白蛋白N端的改变，从而导致IMA的形成，IMA已被证明有助于急性冠状动脉综合征的诊断。IMA与器官的缺血和氧化应激密切相关，对心脏损伤的特异性较低，但因能早期检测到缺血的发生，有利于对患者的风险分层。有研究发现，IMA与D‑二聚体和单核细胞化学引诱蛋白‑1的组合检测可以提高AMI早期诊断的精准度。

3.3　心脏肌球蛋白结合蛋白C（cardiac myosin‑ binding protein C， cMyC）

cMyC是肌球蛋白C在心脏组织中表达的3种亚型之一，心肌细胞坏死后，cMyC在循环中的出现早于hs‑cTn和新型RNA生物标志物，在hs‑cTnT的基础上结合cMyC对MINS具有更高的诊断价值，可见cMyC是目前很有前途的新型心肌损伤标志物。目前研究工作主要集中在提高cMyC检测对心肌供血突然减少引起的AMI的特异性。

3.4　可溶性IL‑33受体sST2

sST2是IL‑1受体家族的成员，参与炎症性疾病和过敏，对于诊断心肌损伤的特异性较低，且与健康个体相比，缺血性心脏病或AMI患者的血清sST2水平差异并不显著，提示sST2并不适合单独用于心肌损伤的诊断，但可作为心血管疾病严重程度和病死率的预测指标。近年研究表明，sST2在急、慢性心力衰竭危险分层和预后评估中有着巨大的应用潜力。

3.5　生长分化因子15（growth differentiation factor‑ 15, GDF‑15）

GDF‑15是一种由应激和炎症诱导的细胞因子，是转化生长因子家族的成员。在实验中被证明对心肌的缺血性损伤或心脏超负荷敏感，稳定缺血性心脏病、急性冠状动脉综合征或心房颤动的患者其GDF‑15均增高，且随着心血管疾病的严重程度而增加。

3.6　半乳糖凝集素‑3（galectin‑3, Gal‑3）

Gal‑3是一种β半乳糖苷结合蛋白，参与调节多种细胞功能，与慢性炎症、癌症、肾脏疾病、心血管疾病的发病机制均有关。早在2014年，Gal‑3即被美国食品和药物管理局纳入经过验证的心肌损伤标志物，近年有研究表明Gal‑3在AMI后24 h具有抗细胞凋亡作用。在AMI后组织修复的初始阶段，Gal‑3也可能在纤维化形成中发挥重要作用，并可能由于长期过度表达而导致不良的心脏重塑。

3.7　C反应蛋白（C‑reactive protein， CRP）

CRP不仅是一种炎症标志物，还参与心肌梗死的发病，介导继发性心肌损伤。近来有研究表明，梗死损伤或心排血量减少的程度与患者在AMI发作后立即合成的CRP显著相关，然而通过血液分离术降低CRP后，却发现CRP水平与梗死大小之间失去了相关性。虽然该实验缺乏随机性，但选择性血液分离CRP应用于减少心肌损伤等心血管问题仍然显示出有希望的治疗效果。

3.8　IL‑6

IL‑6是一种上游炎症标志物，是冠心病患者发生重大不良心血管事件（如心肌梗死、心力衰竭及死亡）的独立相关风险因子。与CRP类似，阻断IL‑6受体已被证明可以减轻非ST段升高型AMI患者的炎症反应和cTn释放。然而，由于IL‑6特异性低且缺乏大型验证性研究，限制了IL‑6作为诊断性AMI心肌损伤标志物的使用。

3.9　CD40及其可溶性配体sCD40L

sCD40L是一种血管炎症介质，与血管功能相关，可作为动脉粥样硬化表达的介质，已被证明可在AMI期间从活化的血小板中释放出来，作为急性冠状动脉综合征患者的潜在诊断和预后标志物。然而，近年一项研究并未发现可溶性CD40L与长期心血管死亡率和全因死亡率之间存在显著相关性。虽然sCD40L水平易受血压水平及心血管药物的影响，但并不能排除sCD40L作为预后标志物成为急性短期治疗潜在靶点的可能。

3.10　高迁移率族蛋白B1（the high mobility group box 1, HMGB1）

HMGB1是一种新型核DNA结合蛋白，可激活促炎途径，诱导心肌损伤炎症的发生，AMI后HMGB1水平升高，对心肌损伤具有一定的诊断价值。其峰值水平与心力衰竭、心脏破裂、住院期间死亡的发生率相关，此外，其血清水平与梗死后6个月测定的血浆脑利钠肽呈正相关。AMI早期血清HMGB1浓度可预测梗死面积的大小和死亡风险，是AMI患者风险分层和预测死亡可靠的心肌损伤标志物。

3.11　非编码RNA

非编码RNA包括微RNA（microRNA, miRNA）、环状RNA和长非编码RNA。miRNA因其多样化且生物学和病理学功能又具有组织和细胞特异性，被认为是新型生物标志物。对于单独的miRNA，miRNA‑1、miRNA‑133、miRNA‑208和miRNA‑499是检测AMI的潜在候选者，其中miRNA‑499在哺乳动物的心肌和骨骼肌中特异性表达，在识别AMI方面具有更高的敏感度和特异性（敏感度0.85，特异性0.95）。目前关于miRNA‑499联合hs‑cTnT来诊断心肌损伤是否优于其单独使用仍存在争议。但可以确定的是，3种miRNA的组合趋向于比单个miRNA具有更高的敏感度。因此，未来的研究应积极探索那些被证实的、具有较高利用价值的单个miRNA之间相互组合的诊断价值。

以上均为心肌损伤的血液标志物，在麻醉前及手术后相应时间点取抗凝血3~5 ml，hFABP、IMA、cMyC、sST2、GDF‑15、Gal‑3、CRP、IL‑6、CD40及其可溶性配体sCD40L和HMGB1的检测要求血样本离心（2 000 r/min，10 min），吸取上层血清，按200 μl/管分装，置于−20 ℃冻存（储存时间不应超过6个月）后送检行ELISA检测。miRNA的检测要求血样本在4 °C下以3 000 r/min离心10 min，分离上层清液并在4 °C下以12 000 r/min离心10 min，收集血浆并尽可能−80 °C冻存（储存不应超过2年）下储存送检行PCR检测。以上血标志物的检测在临床上均可实现，可根据需要和预算进行选择。

4 展 望     

MINS由于发生时无典型心肌缺血症状、无明显ECG变化及存在麻醉镇静镇痛因素，不易被及时发现，目前主要依赖于心肌损伤标志物hs‑cTn来诊断，但有研究显示hs‑cTn的特异性和敏感度仍有不足。此外，对于MINS的预警分层、围手术期监测及预后判断，可能需要不同种心肌损伤标志物组合以提高早期诊断MINS的准确性。所以，探索监测MINS的新型心肌损伤标志物是近年研究的热点。

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